Studie fáze 3 k hodnocení Surufatinib plus Toripalimab v léčbě pokročilého neuroendokrinního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří byli zařazeni do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Plně vědomi si této studie a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (formulář informovaného souhlasu musí být podepsán před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii);
  2. Věk 18~75 let (včetně);
  3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený, neresekabilní, lokálně pokročilý nebo metastazující neuroendokrinní karcinom
  4. Pacienti s neuroendokrinním karcinomem, u kterých selhala předchozí chemoterapie 1. linie na bázi platiny
  5. stav výkonu ECOG 0 nebo 1;
  6. Mít jasné měřitelné léze, jak je definováno v RECIST v1.1;
  7. Pacienti, kteří souhlasí s poskytnutím vzorků nádoru pro kontrolu patologického typu a detekci biomarkerů;

  8. Pacienti s adekvátními funkcemi kostní dřeně, jater a ledvin, jejichž laboratorní testy během 7 dnů před první dávkou splňují následující požadavky:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥100×109/l a hemoglobin ≥90 g/dl (bez krevní transfuze nebo použití krevních přípravků ke korekci do 14 dnů před laboratorním vyšetřením a bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nebo jiného hematopoetického stimulačního faktoru ke korekci do 7 dnů před laboratorním vyšetřením);
     2. Celkový bilirubin v séru ≤1,5 ​​× horní hranice normálu (ULN);
     3. alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; ALT a AST ≤5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
     4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce, viz Příloha 3);
     5. Rutinní analýza moči prokazující protein v moči < 2+; v případě bílkovin v moči ≥ 2+ by měla být bílkovina v moči (kvantitativní) za 24 hodin
     6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
  9. Odhadované přežití ≥ 12 týdnů;
  10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku dobrovolně používají účinné antikoncepční metody během studie a do 90 dnů po posledním podání studovaného léku, jako je antikoncepce s dvojitou bariérou, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce, intrauterinní antikoncepční tělísko atd. Všechny pacientky budou považovány za pacientky ve fertilním věku, pokud nejsou přirozeně postmenopauzální, nepodstoupily umělou menopauzu nebo nejsou chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální adnexektomie).

Kritéria vyloučení:

• Subjekty musí být z této studie vyloučeny, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

  1. Toxicita spojená s předchozí protinádorovou léčbou se nevrátí na ≤ CTCAE stupeň 1, s výjimkou alopecie a periferní neurotoxicity (≤ CTCAE stupeň 2) způsobené oxaliplatinou;
  2. Přítomnost jiných malignit v posledních 5 letech (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku, které byly účinně kontrolovány);
  3. Přítomnost metastáz centrálního nervového systému (CNS) v období screeningu;
  4. Použití schválené systematické protinádorové léčby během 4 týdnů před první dávkou, včetně chemoterapie, bioterapie, cílené terapie (vymývací období malomolekulárních cílených léků trvá 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší), hormonální terapie, léčby tradiční čínskou medicínou (pro pacienty, kteří dostávají léčbu tradiční čínskou medicínou s jasnými protinádorovými indikacemi, pro protinádorové indikace jasně specifikované v příbalovém letáku je přípustná týdenní vymývací lhůta před první dávkou) atd.;
  5. Použití radikální radioterapie (včetně radioterapie pro více než 25 % kostní dřeně) během 4 týdnů před první dávkou; brachyterapie (např. implantace radioaktivních částic) během 60 dnů před první dávkou; paliativní radioterapie kostních metastáz během 1 týdne před první dávkou;
  6. Předchozí použití anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo CTLA-4 protilátky nebo jakékoli jiné protilátky působící na kostimulační nebo kontrolní dráhy T buněk
  7. Předchozí použití cílené terapie vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF)/receptorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR);
  8. Předchozí léčba irinotekanem;
  9. abnormální funkce štítné žlázy s přetrvávajícími příznaky nebo vyžadujícími léčbu při screeningu;
  10. Použití imunosupresiva během 4 týdnů před první dávkou, kromě lokálního glukokortikoidu prostřednictvím nosního spreje, inhalací nebo jinými způsoby nebo systémového glukokortikoidu ve fyziologické dávce (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky), dočasné použití glukokortikoidu pro léčbu dušnosti způsobené astmatem je povolena chronická obstrukční plicní nemoc a je povoleno preventivní použití kortikosteroidů, aby se zabránilo alergickým reakcím
  11. Pacienti s jakoukoli aktivní autoimunitní poruchou vyžadující systematickou léčbu nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění v posledních 2 letech,
  12. Použití systémových imunostimulantů během 4 týdnů před první dávkou;
  13. Očkování jakékoli živé nebo oslabené živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou nebo během studie.
  14. Pacienti, kteří podstoupili velkou chirurgickou operaci během 4 týdnů před první dávkou.
  15. nekontrolovatelný maligní hydrothorax, ascites nebo perikardiální výpotek;
  16. Pacienti, kteří v současné době trpí hypertenzí, kterou nelze kontrolovat léky.
  17. Pacienti, kteří v současné době trpí jakoukoli nemocí nebo stavem, který ovlivňuje absorpci léku, nebo pacient, který nemůže lék užívat perorálně;
  18. Použití silných nebo středně silných induktorů CYP3A během podávání souběžných léků nebo během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou;
  19. Pacienti, kteří mají v současné době aktivní žaludeční a dvanáctníkový vřed, ulcerózní kolitidu nebo aktivní krvácení v neresekovaném nádoru nebo závažné gastrointestinální poruchy nebo jiné stavy, které mohou způsobit krvácení do trávicího traktu nebo perforaci
  20. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou zjevné tendence ke krvácení během 2 měsíců před první dávkou
  21. Arteriální trombóza nebo hluboká žilní trombóza se objevila během 6 měsíců před první dávkou; nebo se během 12 měsíců vyskytly mozkové příhody a/nebo přechodné ischemické ataky.
  22. klinicky významné kardiovaskulární onemocnění,
  23. Přítomnost klinicky významné elektrolytové abnormality posouzené zkoušejícím;
  24. Pacienti s aktivní infekcí nebo horečkou neznámého původu během screeningu a před první dávkou (tělesná teplota > 38,5 °C);
  25. Pacienti s aktivní tuberkulózou (TB), užívající antituberkulózní léčbu v současné době nebo do jednoho roku před první dávkou;
  26. Pacienti s plicní fibrózou, intersticiální pneumonií, pneumokoniózou, radiační pneumonitidou, pneumonií související s léky, závažným poškozením plicních funkcí, které může interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky; radiační pneumonitida v oblasti radioterapie je povolena;
  27. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV);
  28. Pacienti se známou anamnézou klinicky významných onemocnění jater, včetně pacientů infikovaných aktivní virovou hepatitidou [HBV DNA > 1 × 104 kopií/ml nebo > 2000 IU/ml, pokud je povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrová protilátka proti hepatitidě B (HbcAb) ) je pozitivní; pacienti se známou pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (HCV Ab) a HCV RNA > 1 × 103 kopií/ml] nebo jinou hepatitidou, včetně středně těžké a těžké cirhózy jater s klinickým významem;
  29. Použití klinické medikamentózní léčby, která nebyla schválena nebo uvedena na trh v Číně během 4 týdnů před první dávkou;
  30. Těhotné (pozitivní těhotenský test před podáním) nebo kojící ženy;
  31. Pacienti se známou alergií na kteroukoli složku toripalimabu, surufatnibu nebo irinotekanu, fluorouracilu a kalciumfolinátových přípravků nebo předchozí anamnézou závažné alergie na jakoukoli jinou monoklonální protilátku;
  32. Pacienti s jinými důvody, které podle názoru zkoušejícího znemožňují účast v této klinické studii.