Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von RO7204239 in Kombination mit Risdiplam (RO7034067) bei ambulanten Kindern mit spinaler Muskelatrophie (MANATEE)
Eine zweiteilige, nahtlose, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von RO7204239 in Kombination mit Risdiplam (RO7034067) bei ambulanten Patienten mit spinaler Muskelatrophie
Risdiplam works by helping the body produce more survival motor neuron (SMN) protein throughout the body. This means fewer motor neurons - nerve cells that pass impulses from nerves to muscles to cause movement - are lost, which may improve how well muscles work in people with SMA. RO7204239 is an investigational anti-myostatin antibody that is designed to target myostatin. Myostatin plays an important role in the regulation of skeletal muscle size by controlling growth. Inhibiting myostatin may help muscles grow in size and strength. RO7204239 in combination with risdiplam, which is designed to increase the amount of SMN protein throughout the body, has the potential to further improve motor function and clinical outcomes for people living with SMA.
This trial will study the safety and efficacy of RO7204239 in combination with risdiplam in patients with spinal muscular atrophy (SMA). The trial has two parts; Part 1 is the dose-finding part in SMA patients that are either ambulant (aged 2-10 years) or non-ambulant (aged 5-10 years) within separate cohorts, and Part 2 is the pivotal part in SMA patients aged 2-25 years that are ambulant.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, Australien, 2031
- Sydney Children's Hospital
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Ghent, Belgien, 9000
- UZ Gent
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Liège, Belgien, 4000
- Chr de La Citadelle
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Lazio
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Rome, Lazio, Italien, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
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Lombardy
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Milan, Lombardy, Italien, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ?Carlo Besta?
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Milan, Lombardy, Italien, 20162
- Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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The Marches
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Ancona, The Marches, Italien, 60126
- Ospedali Riuniti Torrette di Ancona
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Hyōgo, Japan, 650-0017
- Kobe University Hospital
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Kagoshima, Japan, 890-8520
- Kagoshima University Hospital
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Shinjuku-ku, Japan, 162-8655
- National Center for Global Health and Medicine
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Kanada, V6H 3N1
- British Columbia Children's Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
- The Hospital for Sick Children
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Quebec
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Montreal, Quebec, Kanada, H4A 3J1
- McGill University Health Centre - Glen Site
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Zagreb, Kroatien, 10000
- Clinical Hospital Centre Zagreb
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Utrecht, Niederlande, 3584 CX
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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?ód?, Polen, 93-338
- Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki
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Gda?sk, Polen, 80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
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Późna, Polen, 60-355
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Poznaniu
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Warsaw, Polen, 04-730
- Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka
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Warsaw, Polen, 02-097
- Klinika Neurologii I Wydzialu Lekarskiego WUM w Warszawie
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Lisbon, Portugal, 1649-035
- Hospital de Santa Maria
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Lisbon, Portugal, 1169-045
- CHULC, E.P.E. - Hospital Dona Estefania
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Madrid, Spanien, 28046
- Hospital Universitario La Paz
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Valencia, Spanien, 46026
- Hospital Universitario la Fe
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Barcelona
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Esplugues de Llobregas, Barcelona, Spanien, 08950
- Hospital Sant Joan De Deu
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Boston Childrens Hospital
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
- Columbia University Medical Center
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Birmingham, Vereinigtes Königreich, B9 5SS
- Birmingham Heartlands Hospital
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Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Inclusion Criteria:
- Age at screening: Part 1 Cohorts A (ambulant participants), B (ambulant participants), and D (non-ambulant participants): 5-10 years, inclusive; Part 1 Cohort C (ambulant participants): 2-4 years, inclusive; Part 2 (ambulant participants): 2-25 years, inclusive
- Participants who have a confirmed genetic diagnosis of 5q-autosomal recessive SMA
- Symptomatic SMA disease, as per investigator's clinical judgement
- Participants who have received previous SMA disease-modifying therapies may be included provided that: Onasemnogene abeparvovec was received at least 90 days prior to screening. Participants should be tapered off steroids prior to receiving risdiplam. In addition, participants should have normal levels of liver function tests, coagulatory parameters, platelets, and troponin-I at 90 days after administration of onasemnogene abeparvovec or at least 1 month after tapering off corticosteroids, whichever comes later; Nusinersen last dose was received at least 90 days prior to screening; Risdiplam is switched to the investigational medicinal product (IMP) provided by the site
Inclusion Criteria for Part 1 Cohorts A, B, and C and Part 2 only:
- Participants who are ambulant, where ambulant is defined as able to walk/run unassisted (i.e., without the use of assistive devices such as canes, walking sticks, crutches, walkers, person/hand-held assistance, braces, orthoses, over the malleoli insoles or any other type of support) 10 meters in ≤ 30 seconds as measures by the Timed 10-Meter Walk/Run Test [10MWRT] at screening
Inclusion Criteria for Part 1 Cohort D only:
- Participants who are able to sit, defined by: A score of 3 on Item 9 of the MFM32 (sitting without upper limb support while maintaining contact between the two hands for 5 seconds); A score of at least 2 on Item 10 of the MFM32 (while seated, leaning forward to touch a tennis ball and sitting back again, either with or without upper limb support)
- Participants who are able to raise a standardized plastic cup with a 200g weight in it to the mouth, using both hands if necessary, defined by a score of 3 on the entry item of the Revised Upper Limb Module (RULM)
Exclusion Criteria:
- Concomitant or previous participation in any investigational drug or device study within 90 days prior to screening or 5 half-lives of the drug whichever is longer, with the exception of those who have completed a risdiplam study, or participated in a nusinersen or onasemnogene abeparvovec study
- Receiving or have received previous administration of anti-myostatin therapies
- Any history of cell therapy
- Hospitalization for a pulmonary event within the last 2 months or planned hospitalization at the time of screening
- Past surgery for scoliosis or hip fixation in the 6 months preceding screening or planned within the next 9 months (Part 1) or 21 months (Part 2)
- Unstable gastrointestinal, renal, hepatic, endocrine, or cardiovascular system diseases considered to be clinically significant
- Clinically significant ECG abnormalities at screening from average of triplicate measurement, abnormal findings at echocardiography, or cardiovascular disease indicating a safety risk for participants at the time of screening
- Any major illness within 1 month before screening
- Received any multidrug and toxin extrusion (MATE1/2K) substrates within 2 weeks before screening
- Hereditary fructose intolerance
- Used any of the following medications within 90 days prior to screening: riluzole, valproic acid, hydroxyurea, sodium phenylbutyrate, butyrate derivatives, creatine, carnitine, growth hormone, anabolic steroids, probenecid, acetyl cholinesterase inhibitors, agents that could potentially increase or decrease muscle strength, and agents with known or presumed histone deacetylase (HDAC) inhibitory effect
- Clinically significant abnormalities in laboratory test results at the time of screening
- Ascertained or presumptive hypersensitivity to RO7204239 or risdiplam, or to the constituents of its formulations
- Clinically relevant history of anaphylactic reaction requiring inotropic support
- Any abnormal skin conditions, pigmentation or lesions in the area intended for SC injection (abdomen) and that would prevent visualization of potential injection site reactions to RO7204239
- Immobilization, surgical procedures, fracture, or trauma to the upper or lower limbs within 90 days prior to screening
Exclusion Criteria for Part 1 Cohorts A and B only:
- Participants with contraindications for MRI scan (including, but not restricted to, claustrophobia, pacemaker, artificial heart valves, cochlear implants, presence of foreign metal objects in heart or body, including spinal rods, intracranial vascular clips, insulin pumps, etc.), difficulties maintaining a prolonged supine position, or any other clinical history or examination finding that would pose a potential hazard in combination with MRI
Exclusion Criteria for Part 1 Cohort D only:
- Participants who are unable to adopt the correct position to endure adequate quality of DXA scan acquisition, as determined by the DXA scan technologist
- Participants who have contractures at screening that would interfere with DXA scan acquisition or functional assessments, as confirmed by the DXA scan technologist and clinical evaluator
- For participants able to take steps only: Able to walk unassisted (i.e., without the use of assistive devices such as canes, walking sticks, crutches, walkers, person/hand held assistance, braces, orthoses, over the malleoli insoles or any other type of support) 10 meters in ≤ 30 seconds as measured by the timed 10MWRT at screening
- Participants who have severe scoliosis (curvature > 40°) at screening based on the participant's most recent X-ray as performed per standard of care or scoliosis that would interfere with functional assessments, as confirmed by the clinical evaluator. An X-ray is not required if it is not clinically indicated (e.g., in participants with mild scoliosis)
- Participants who require invasive ventilation, tracheostomy, or the use of noninvasive ventilation (e.g., bilevel positive airway pressure) during the daytime
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: RO7204239 + Risdiplam
Participants who have not previously been treated with risdiplam will receive risdiplam for at least 8 weeks prior to randomization into a treatment group (Part 1 only). Participants that have been treated with risdiplam for at least 8 continuous weeks immediately prior to joining the study may be immediately randomized to combination therapy, or join the study run-in period (the period between screening and randomization to a treatment group) where they will continue to receive risdiplam monotherapy until randomization. Participants enrolled in Part 1 will receive RO7204239 (low or high dose) + risdiplam for 24 weeks, followed by RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Participants enrolled in Part 2 will receive risdiplam for 8 weeks and then treatment with RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Once the treatment period has completed (Part 1 or Part 2), participants will have the option of treatment with RO7204239 + risdiplam for 2 additional years. |
RO7204239 will administered every 4 weeks (Q4W) by subcutaneous (SC) injection into the abdomen. RO7204239 will be investigated at low- and high-dose in Part 1. Risdiplam will be administered orally once daily (QD) for the duration of the study.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Placebo + Risdiplam
Participants who have not previously been treated with risdiplam will receive risdiplam for at least 8 weeks prior to randomization into a treatment group (Part 1 only). Participants that have been treated with risdiplam for at least 8 continuous weeks immediately prior to joining the study may be immediately randomized to combination therapy, or join the study run-in period (the period between screening and randomization to a treatment group) where they will continue to receive risdiplam monotherapy until randomization. Participants enrolled in Part 1 will receive placebo (low or high dose-matched) + risdiplam for 24 weeks, followed by RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Participants enrolled in Part 2 will receive risdiplam for 8 weeks and then treatment with placebo + risdiplam for 72 weeks. Once the treatment period has completed (Part 1 or Part 2), participants will have the option of treatment with RO7204239 + risdiplam for 2 additional years. |
Risdiplam will be administered orally once daily (QD) for the duration of the study.
Andere Namen:
Placebo will be administered Q4W by SC injection into the abdomen. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Teil 1 – Prozentsatz der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs)
Zeitfenster: Bis zu 4,5 Jahre
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Bis zu 4,5 Jahre
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Teil 1 – Inzidenz relevanter echokardiographischer Parameter z-Scores > 2
Zeitfenster: Bis zu 4,5 Jahre
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Bis zu 4,5 Jahre
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Teil 1 – Serumkonzentration von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 96
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Bis Woche 96
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Teil 1 – Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 96
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Bis Woche 96
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Teil 1 – Fläche unter der Kurve (AUC) von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 96
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Bis Woche 96
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Teil 1 – Trogkonzentration (Ctrough) von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 96
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Bis Woche 96
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Teil 1 – Plasmakonzentration von Risdiplam
Zeitfenster: Woche 21
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Woche 21
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Teil 1 – Plasmakonzentration des Risdiplam-Metaboliten (M1)
Zeitfenster: Woche 21
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Woche 21
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Teil 1 - Cmax von risdiplam
Zeitfenster: Woche 21
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Woche 21
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Teil 1 - AUC von risdiplam
Zeitfenster: Woche 21
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Woche 21
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Teil 1 - Durchbruch des Risdiplams
Zeitfenster: Woche 21
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Woche 21
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Teil 1 – Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs)
Zeitfenster: Bis Woche 96
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Bis Woche 96
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Teil 1 – Änderung der Serumkonzentration von Gesamtmyostatin gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Bis Woche 85
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Bis Woche 85
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Teil 1 – Änderung der Serumkonzentration von freiem latentem Myostatin gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Bis Woche 85
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Bis Woche 85
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Teil 1 – Änderung der Serumkonzentration von reifem Myostatin gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Bis Woche 85
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Bis Woche 85
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Teil 2 – Änderung der Gesamtpunktzahl der Revised Hammersmith Scale (RHS) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Teil 1 – Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im kontraktilen Bereich der Skelettmuskulatur in den dominanten Oberschenkelmuskeln, wie durch Magnetresonanztomographie (MRT) bei Teilnehmern im Alter von mindestens 5 Jahren bewertet
Zeitfenster: Woche 24 der Kombinationsbehandlung
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Woche 24 der Kombinationsbehandlung
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Teil 1 – Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im kontraktilen Bereich der Skelettmuskulatur in der dominanten Wadenmuskulatur, wie durch MRT bei Teilnehmern im Alter von mindestens 5 Jahren bewertet
Zeitfenster: Woche 24 der Kombinationsbehandlung
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Woche 24 der Kombinationsbehandlung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Teil 2 – Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Motorfunktionsmessung (MFM) Domäne 1 + Domäne 2 (D1 + D2) Score
Zeitfenster: Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Teil 2 – Änderung der MFM-32-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Teil 2 – Änderung der Zeit, die benötigt wird, um vom Boden aufzustehen, gemessen an RHS Item 25
Zeitfenster: Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Teil 2 – Änderung der Zeit, die zum Gehen/Laufen von 10 Metern benötigt wird, gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mit RHS Item 19
Zeitfenster: Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Teil 2 – Prozentsatz der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs)
Zeitfenster: Bis zu 4,5 Jahre
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Bis zu 4,5 Jahre
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Teil 2 – Serumkonzentration von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 80
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Bis Woche 80
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Teil 2 - Cmax von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 80
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Bis Woche 80
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Teil 2 – AUC von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 80
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Bis Woche 80
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Teil 2 – Durchlauf von RO7204239
Zeitfenster: Bis Woche 80
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Bis Woche 80
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Teil 2 – Plasmakonzentration von Risdiplam
Zeitfenster: Woche 32
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Woche 32
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Teil 2 – Plasmakonzentration des Risdiplam-Metaboliten (M1)
Zeitfenster: Woche 32
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Woche 32
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Teil 2 - Cmax von risdiplam
Zeitfenster: Woche 32
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Woche 32
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Teil 2 - AUC von risdiplam
Zeitfenster: Woche 32
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Woche 32
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Teil 2 - Durchbruch des Risdiplams
Zeitfenster: Woche 32
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Woche 32
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Teil 2 – Auftreten von ADAs
Zeitfenster: Bis Woche 80
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Bis Woche 80
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Teil 2 – Prozentuale Veränderung der Magermasse gegenüber dem Ausgangswert, wie durch Ganzkörper-Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA)-Scan bei Teilnehmern im Alter von mindestens 5 Jahren bestimmt
Zeitfenster: Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Woche 72 der Kombinationsbehandlung (Studienwoche 80)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- BN42644
- 2023-506761-65-00 (Andere Kennung: CTIS (EU CTR))
- 2023 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
For eligible studies, qualified researchers may request access to individual patient level clinical data. See Roche's commitment to transparency of clinical study information here: https://go.roche.com/data_sharing
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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