Uno studio per indagare la sicurezza e l'efficacia di RO7204239 in combinazione con Risdiplam (RO7034067) nei bambini ambulatoriali con atrofia muscolare spinale (MANATEE)
Uno studio in due parti, continuo, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco per studiare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia di RO7204239 in combinazione con Risdiplam (RO7034067) in pazienti ambulanti con atrofia muscolare spinale
Risdiplam works by helping the body produce more survival motor neuron (SMN) protein throughout the body. This means fewer motor neurons - nerve cells that pass impulses from nerves to muscles to cause movement - are lost, which may improve how well muscles work in people with SMA. RO7204239 is an investigational anti-myostatin antibody that is designed to target myostatin. Myostatin plays an important role in the regulation of skeletal muscle size by controlling growth. Inhibiting myostatin may help muscles grow in size and strength. RO7204239 in combination with risdiplam, which is designed to increase the amount of SMN protein throughout the body, has the potential to further improve motor function and clinical outcomes for people living with SMA.
This trial will study the safety and efficacy of RO7204239 in combination with risdiplam in patients with spinal muscular atrophy (SMA). The trial has two parts; Part 1 is the dose-finding part in SMA patients that are either ambulant (aged 2-10 years) or non-ambulant (aged 5-10 years) within separate cohorts, and Part 2 is the pivotal part in SMA patients aged 2-25 years that are ambulant.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, Australia, 2031
- Sydney Children's Hospital
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Ghent, Belgio, 9000
- UZ Gent
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Liège, Belgio, 4000
- Chr de La Citadelle
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3N1
- British Columbia Children's Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
- The Hospital for Sick Children
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada, H4A 3J1
- McGill University Health Centre - Glen Site
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Zagreb, Croazia, 10000
- Clinical Hospital Centre Zagreb
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Hyōgo, Giappone, 650-0017
- Kobe University Hospital
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Kagoshima, Giappone, 890-8520
- Kagoshima University Hospital
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Shinjuku-ku, Giappone, 162-8655
- National Center for Global Health and Medicine
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Lazio
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Rome, Lazio, Italia, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
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Lombardy
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Milan, Lombardy, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ?Carlo Besta?
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Milan, Lombardy, Italia, 20162
- Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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The Marches
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Ancona, The Marches, Italia, 60126
- Ospedali Riuniti Torrette di Ancona
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Utrecht, Olanda, 3584 CX
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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?ód?, Polonia, 93-338
- Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki
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Gda?sk, Polonia, 80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
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Późna, Polonia, 60-355
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Poznaniu
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Warsaw, Polonia, 04-730
- Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka
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Warsaw, Polonia, 02-097
- Klinika Neurologii I Wydzialu Lekarskiego WUM w Warszawie
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Lisbon, Portogallo, 1649-035
- Hospital de Santa Maria
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Lisbon, Portogallo, 1169-045
- CHULC, E.P.E. - Hospital Dona Estefania
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Birmingham, Regno Unito, B9 5SS
- Birmingham Heartlands Hospital
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Oxford, Regno Unito, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital
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Madrid, Spagna, 28046
- Hospital Universitario La Paz
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Valencia, Spagna, 46026
- Hospital Universitario la Fe
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Barcelona
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Esplugues de Llobregas, Barcelona, Spagna, 08950
- Hospital Sant Joan De Deu
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Boston Childrens Hospital
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Columbia University Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Inclusion Criteria:
- Age at screening: Part 1 Cohorts A (ambulant participants), B (ambulant participants), and D (non-ambulant participants): 5-10 years, inclusive; Part 1 Cohort C (ambulant participants): 2-4 years, inclusive; Part 2 (ambulant participants): 2-25 years, inclusive
- Participants who have a confirmed genetic diagnosis of 5q-autosomal recessive SMA
- Symptomatic SMA disease, as per investigator's clinical judgement
- Participants who have received previous SMA disease-modifying therapies may be included provided that: Onasemnogene abeparvovec was received at least 90 days prior to screening. Participants should be tapered off steroids prior to receiving risdiplam. In addition, participants should have normal levels of liver function tests, coagulatory parameters, platelets, and troponin-I at 90 days after administration of onasemnogene abeparvovec or at least 1 month after tapering off corticosteroids, whichever comes later; Nusinersen last dose was received at least 90 days prior to screening; Risdiplam is switched to the investigational medicinal product (IMP) provided by the site
Inclusion Criteria for Part 1 Cohorts A, B, and C and Part 2 only:
- Participants who are ambulant, where ambulant is defined as able to walk/run unassisted (i.e., without the use of assistive devices such as canes, walking sticks, crutches, walkers, person/hand-held assistance, braces, orthoses, over the malleoli insoles or any other type of support) 10 meters in ≤ 30 seconds as measures by the Timed 10-Meter Walk/Run Test [10MWRT] at screening
Inclusion Criteria for Part 1 Cohort D only:
- Participants who are able to sit, defined by: A score of 3 on Item 9 of the MFM32 (sitting without upper limb support while maintaining contact between the two hands for 5 seconds); A score of at least 2 on Item 10 of the MFM32 (while seated, leaning forward to touch a tennis ball and sitting back again, either with or without upper limb support)
- Participants who are able to raise a standardized plastic cup with a 200g weight in it to the mouth, using both hands if necessary, defined by a score of 3 on the entry item of the Revised Upper Limb Module (RULM)
Exclusion Criteria:
- Concomitant or previous participation in any investigational drug or device study within 90 days prior to screening or 5 half-lives of the drug whichever is longer, with the exception of those who have completed a risdiplam study, or participated in a nusinersen or onasemnogene abeparvovec study
- Receiving or have received previous administration of anti-myostatin therapies
- Any history of cell therapy
- Hospitalization for a pulmonary event within the last 2 months or planned hospitalization at the time of screening
- Past surgery for scoliosis or hip fixation in the 6 months preceding screening or planned within the next 9 months (Part 1) or 21 months (Part 2)
- Unstable gastrointestinal, renal, hepatic, endocrine, or cardiovascular system diseases considered to be clinically significant
- Clinically significant ECG abnormalities at screening from average of triplicate measurement, abnormal findings at echocardiography, or cardiovascular disease indicating a safety risk for participants at the time of screening
- Any major illness within 1 month before screening
- Received any multidrug and toxin extrusion (MATE1/2K) substrates within 2 weeks before screening
- Hereditary fructose intolerance
- Used any of the following medications within 90 days prior to screening: riluzole, valproic acid, hydroxyurea, sodium phenylbutyrate, butyrate derivatives, creatine, carnitine, growth hormone, anabolic steroids, probenecid, acetyl cholinesterase inhibitors, agents that could potentially increase or decrease muscle strength, and agents with known or presumed histone deacetylase (HDAC) inhibitory effect
- Clinically significant abnormalities in laboratory test results at the time of screening
- Ascertained or presumptive hypersensitivity to RO7204239 or risdiplam, or to the constituents of its formulations
- Clinically relevant history of anaphylactic reaction requiring inotropic support
- Any abnormal skin conditions, pigmentation or lesions in the area intended for SC injection (abdomen) and that would prevent visualization of potential injection site reactions to RO7204239
- Immobilization, surgical procedures, fracture, or trauma to the upper or lower limbs within 90 days prior to screening
Exclusion Criteria for Part 1 Cohorts A and B only:
- Participants with contraindications for MRI scan (including, but not restricted to, claustrophobia, pacemaker, artificial heart valves, cochlear implants, presence of foreign metal objects in heart or body, including spinal rods, intracranial vascular clips, insulin pumps, etc.), difficulties maintaining a prolonged supine position, or any other clinical history or examination finding that would pose a potential hazard in combination with MRI
Exclusion Criteria for Part 1 Cohort D only:
- Participants who are unable to adopt the correct position to endure adequate quality of DXA scan acquisition, as determined by the DXA scan technologist
- Participants who have contractures at screening that would interfere with DXA scan acquisition or functional assessments, as confirmed by the DXA scan technologist and clinical evaluator
- For participants able to take steps only: Able to walk unassisted (i.e., without the use of assistive devices such as canes, walking sticks, crutches, walkers, person/hand held assistance, braces, orthoses, over the malleoli insoles or any other type of support) 10 meters in ≤ 30 seconds as measured by the timed 10MWRT at screening
- Participants who have severe scoliosis (curvature > 40°) at screening based on the participant's most recent X-ray as performed per standard of care or scoliosis that would interfere with functional assessments, as confirmed by the clinical evaluator. An X-ray is not required if it is not clinically indicated (e.g., in participants with mild scoliosis)
- Participants who require invasive ventilation, tracheostomy, or the use of noninvasive ventilation (e.g., bilevel positive airway pressure) during the daytime
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: RO7204239 + Risdiplam
Participants who have not previously been treated with risdiplam will receive risdiplam for at least 8 weeks prior to randomization into a treatment group (Part 1 only). Participants that have been treated with risdiplam for at least 8 continuous weeks immediately prior to joining the study may be immediately randomized to combination therapy, or join the study run-in period (the period between screening and randomization to a treatment group) where they will continue to receive risdiplam monotherapy until randomization. Participants enrolled in Part 1 will receive RO7204239 (low or high dose) + risdiplam for 24 weeks, followed by RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Participants enrolled in Part 2 will receive risdiplam for 8 weeks and then treatment with RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Once the treatment period has completed (Part 1 or Part 2), participants will have the option of treatment with RO7204239 + risdiplam for 2 additional years. |
RO7204239 will administered every 4 weeks (Q4W) by subcutaneous (SC) injection into the abdomen. RO7204239 will be investigated at low- and high-dose in Part 1. Risdiplam will be administered orally once daily (QD) for the duration of the study.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Placebo + Risdiplam
Participants who have not previously been treated with risdiplam will receive risdiplam for at least 8 weeks prior to randomization into a treatment group (Part 1 only). Participants that have been treated with risdiplam for at least 8 continuous weeks immediately prior to joining the study may be immediately randomized to combination therapy, or join the study run-in period (the period between screening and randomization to a treatment group) where they will continue to receive risdiplam monotherapy until randomization. Participants enrolled in Part 1 will receive placebo (low or high dose-matched) + risdiplam for 24 weeks, followed by RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Participants enrolled in Part 2 will receive risdiplam for 8 weeks and then treatment with placebo + risdiplam for 72 weeks. Once the treatment period has completed (Part 1 or Part 2), participants will have the option of treatment with RO7204239 + risdiplam for 2 additional years. |
Risdiplam will be administered orally once daily (QD) for the duration of the study.
Altri nomi:
Placebo will be administered Q4W by SC injection into the abdomen. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Parte 1 - Percentuale di partecipanti con eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: Fino a 4,5 anni
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Fino a 4,5 anni
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Parte 1 - Incidenza del parametro ecocardiografico rilevante z score > 2
Lasso di tempo: Fino a 4,5 anni
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Fino a 4,5 anni
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Parte 1 - Concentrazione sierica di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 96
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Fino alla settimana 96
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Parte 1 - Tempo alla massima concentrazione sierica (Cmax) di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 96
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Fino alla settimana 96
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Parte 1 - Area sotto la curva (AUC) di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 96
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Fino alla settimana 96
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Parte 1 - Concentrazione minima (Ctrough) di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 96
|
Fino alla settimana 96
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Parte 1 - Concentrazione plasmatica di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 21
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Settimana 21
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Parte 1 - Concentrazione plasmatica del metabolita risdiplam (M1)
Lasso di tempo: Settimana 21
|
Settimana 21
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Parte 1 - Cmax di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 21
|
Settimana 21
|
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Parte 1 - AUC di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 21
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Settimana 21
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Parte 1 - Ctrough di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 21
|
Settimana 21
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Parte 1 - Incidenza degli anticorpi antifarmaco (ADA)
Lasso di tempo: Fino alla settimana 96
|
Fino alla settimana 96
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Parte 1 - Variazione rispetto al basale della concentrazione sierica di miostatina totale
Lasso di tempo: Fino alla settimana 85
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Fino alla settimana 85
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Parte 1 - Variazione rispetto al basale della concentrazione sierica di miostatina latente libera
Lasso di tempo: Fino alla settimana 85
|
Fino alla settimana 85
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Parte 1 - Variazione rispetto al basale della concentrazione sierica di miostatina matura
Lasso di tempo: Fino alla settimana 85
|
Fino alla settimana 85
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Parte 2 - Modifica rispetto al basale nel punteggio totale della Revised Hammersmith Scale (RHS).
Lasso di tempo: Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
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Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
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Parte 1 - Variazione percentuale rispetto al basale nell'area contrattile del muscolo scheletrico nei muscoli dominanti della coscia valutata mediante risonanza magnetica (MRI) in partecipanti di età pari o superiore a 5 anni
Lasso di tempo: Settimana 24 di trattamento combinato
|
Settimana 24 di trattamento combinato
|
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Parte 1 - Variazione percentuale rispetto al basale nell'area contrattile del muscolo scheletrico nei muscoli dominanti del polpaccio come valutato dalla risonanza magnetica nei partecipanti di età pari o superiore a 5 anni
Lasso di tempo: Settimana 24 di trattamento combinato
|
Settimana 24 di trattamento combinato
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Parte 2 - Variazione rispetto al basale nel punteggio del dominio 1 + dominio 2 (D1 + D2) della misura della funzione motoria (MFM)
Lasso di tempo: Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
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Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
|
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Parte 2 - Variazione rispetto al basale nel punteggio totale MFM-32
Lasso di tempo: Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
|
Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
|
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Parte 2 - Variazione rispetto alla linea di base nel tempo impiegato per sollevarsi dal pavimento come misurato dall'elemento 25 di RHS
Lasso di tempo: Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
|
Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
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Parte 2 - Variazione rispetto al basale nel tempo impiegato per camminare/correre per 10 metri misurato dal RHS Item 19
Lasso di tempo: Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
|
Settimana 72 di trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
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Parte 2 - Percentuale di partecipanti con eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: Fino a 4,5 anni
|
Fino a 4,5 anni
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Parte 2 - Concentrazione sierica di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 80
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Fino alla settimana 80
|
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Parte 2 - Cmax di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 80
|
Fino alla settimana 80
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Parte 2 - AUC di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 80
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Fino alla settimana 80
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Parte 2 - Ctrough di RO7204239
Lasso di tempo: Fino alla settimana 80
|
Fino alla settimana 80
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Parte 2 - Concentrazione plasmatica di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 32
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Settimana 32
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Parte 2 - Concentrazione plasmatica del metabolita risdiplam (M1)
Lasso di tempo: Settimana 32
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Settimana 32
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Parte 2 - Cmax di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 32
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Settimana 32
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Parte 2 - AUC di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 32
|
Settimana 32
|
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Parte 2 - Ctrough di risdiplam
Lasso di tempo: Settimana 32
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Settimana 32
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Parte 2 - Incidenza degli ADA
Lasso di tempo: Fino alla settimana 80
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Fino alla settimana 80
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Parte 2 - Variazione percentuale rispetto al basale della massa magra valutata dalla scansione DXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) di tutto il corpo in partecipanti di almeno 5 anni
Lasso di tempo: Settimana 72 del trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
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Settimana 72 del trattamento combinato (settimana 80 dello studio)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- BN42644
- 2023-506761-65-00 (Altro identificatore: CTIS (EU CTR))
- 2023 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
For eligible studies, qualified researchers may request access to individual patient level clinical data. See Roche's commitment to transparency of clinical study information here: https://go.roche.com/data_sharing
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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