Studie ke zkoumání bezpečnosti a účinnosti RO7204239 v kombinaci s risdiplamem (RO7034067) u ambulantních dětí se spinální svalovou atrofií (MANATEE)
Dvoudílná, bezproblémová, multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a účinnosti RO7204239 v kombinaci s risdiplamem (RO7034067) u ambulantních pacientů se spinální svalovou atrofií
Risdiplam works by helping the body produce more survival motor neuron (SMN) protein throughout the body. This means fewer motor neurons - nerve cells that pass impulses from nerves to muscles to cause movement - are lost, which may improve how well muscles work in people with SMA. RO7204239 is an investigational anti-myostatin antibody that is designed to target myostatin. Myostatin plays an important role in the regulation of skeletal muscle size by controlling growth. Inhibiting myostatin may help muscles grow in size and strength. RO7204239 in combination with risdiplam, which is designed to increase the amount of SMN protein throughout the body, has the potential to further improve motor function and clinical outcomes for people living with SMA.
This trial will study the safety and efficacy of RO7204239 in combination with risdiplam in patients with spinal muscular atrophy (SMA). The trial has two parts; Part 1 is the dose-finding part in SMA patients that are either ambulant (aged 2-10 years) or non-ambulant (aged 5-10 years) within separate cohorts, and Part 2 is the pivotal part in SMA patients aged 2-25 years that are ambulant.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
New South Wales
-
Randwick, New South Wales, Austrálie, 2031
- Sydney Children's Hospital
-
-
-
-
-
Ghent, Belgie, 9000
- UZ Gent
-
Liège, Belgie, 4000
- Chr de La Citadelle
-
-
-
-
-
Zagreb, Chorvatsko, 10000
- Clinical Hospital Centre Zagreb
-
-
-
-
-
Utrecht, Holandsko, 3584 CX
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
-
-
-
-
Lazio
-
Rome, Lazio, Itálie, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli
-
-
Lombardy
-
Milan, Lombardy, Itálie, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ?Carlo Besta?
-
Milan, Lombardy, Itálie, 20162
- Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
-
The Marches
-
Ancona, The Marches, Itálie, 60126
- Ospedali Riuniti Torrette di Ancona
-
-
-
-
-
Hyōgo, Japonsko, 650-0017
- Kobe University Hospital
-
Kagoshima, Japonsko, 890-8520
- Kagoshima University Hospital
-
Shinjuku-ku, Japonsko, 162-8655
- National Center for Global Health and Medicine
-
-
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V6H 3N1
- British Columbia Children's Hospital
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
- The Hospital for Sick Children
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H4A 3J1
- McGill University Health Centre - Glen Site
-
-
-
-
-
?ód?, Polsko, 93-338
- Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki
-
Gda?sk, Polsko, 80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
-
Późna, Polsko, 60-355
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Poznaniu
-
Warsaw, Polsko, 04-730
- Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka
-
Warsaw, Polsko, 02-097
- Klinika Neurologii I Wydzialu Lekarskiego WUM w Warszawie
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugalsko, 1649-035
- Hospital de Santa Maria
-
Lisbon, Portugalsko, 1169-045
- CHULC, E.P.E. - Hospital Dona Estefania
-
-
-
-
-
Birmingham, Spojené království, B9 5SS
- Birmingham Heartlands Hospital
-
Oxford, Spojené království, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Boston Childrens Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
-
-
-
Madrid, Španělsko, 28046
- Hospital Universitario La Paz
-
Valencia, Španělsko, 46026
- Hospital Universitario la Fe
-
-
Barcelona
-
Esplugues de Llobregas, Barcelona, Španělsko, 08950
- Hospital Sant Joan De Deu
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Inclusion Criteria:
- Age at screening: Part 1 Cohorts A (ambulant participants), B (ambulant participants), and D (non-ambulant participants): 5-10 years, inclusive; Part 1 Cohort C (ambulant participants): 2-4 years, inclusive; Part 2 (ambulant participants): 2-25 years, inclusive
- Participants who have a confirmed genetic diagnosis of 5q-autosomal recessive SMA
- Symptomatic SMA disease, as per investigator's clinical judgement
- Participants who have received previous SMA disease-modifying therapies may be included provided that: Onasemnogene abeparvovec was received at least 90 days prior to screening. Participants should be tapered off steroids prior to receiving risdiplam. In addition, participants should have normal levels of liver function tests, coagulatory parameters, platelets, and troponin-I at 90 days after administration of onasemnogene abeparvovec or at least 1 month after tapering off corticosteroids, whichever comes later; Nusinersen last dose was received at least 90 days prior to screening; Risdiplam is switched to the investigational medicinal product (IMP) provided by the site
Inclusion Criteria for Part 1 Cohorts A, B, and C and Part 2 only:
- Participants who are ambulant, where ambulant is defined as able to walk/run unassisted (i.e., without the use of assistive devices such as canes, walking sticks, crutches, walkers, person/hand-held assistance, braces, orthoses, over the malleoli insoles or any other type of support) 10 meters in ≤ 30 seconds as measures by the Timed 10-Meter Walk/Run Test [10MWRT] at screening
Inclusion Criteria for Part 1 Cohort D only:
- Participants who are able to sit, defined by: A score of 3 on Item 9 of the MFM32 (sitting without upper limb support while maintaining contact between the two hands for 5 seconds); A score of at least 2 on Item 10 of the MFM32 (while seated, leaning forward to touch a tennis ball and sitting back again, either with or without upper limb support)
- Participants who are able to raise a standardized plastic cup with a 200g weight in it to the mouth, using both hands if necessary, defined by a score of 3 on the entry item of the Revised Upper Limb Module (RULM)
Exclusion Criteria:
- Concomitant or previous participation in any investigational drug or device study within 90 days prior to screening or 5 half-lives of the drug whichever is longer, with the exception of those who have completed a risdiplam study, or participated in a nusinersen or onasemnogene abeparvovec study
- Receiving or have received previous administration of anti-myostatin therapies
- Any history of cell therapy
- Hospitalization for a pulmonary event within the last 2 months or planned hospitalization at the time of screening
- Past surgery for scoliosis or hip fixation in the 6 months preceding screening or planned within the next 9 months (Part 1) or 21 months (Part 2)
- Unstable gastrointestinal, renal, hepatic, endocrine, or cardiovascular system diseases considered to be clinically significant
- Clinically significant ECG abnormalities at screening from average of triplicate measurement, abnormal findings at echocardiography, or cardiovascular disease indicating a safety risk for participants at the time of screening
- Any major illness within 1 month before screening
- Received any multidrug and toxin extrusion (MATE1/2K) substrates within 2 weeks before screening
- Hereditary fructose intolerance
- Used any of the following medications within 90 days prior to screening: riluzole, valproic acid, hydroxyurea, sodium phenylbutyrate, butyrate derivatives, creatine, carnitine, growth hormone, anabolic steroids, probenecid, acetyl cholinesterase inhibitors, agents that could potentially increase or decrease muscle strength, and agents with known or presumed histone deacetylase (HDAC) inhibitory effect
- Clinically significant abnormalities in laboratory test results at the time of screening
- Ascertained or presumptive hypersensitivity to RO7204239 or risdiplam, or to the constituents of its formulations
- Clinically relevant history of anaphylactic reaction requiring inotropic support
- Any abnormal skin conditions, pigmentation or lesions in the area intended for SC injection (abdomen) and that would prevent visualization of potential injection site reactions to RO7204239
- Immobilization, surgical procedures, fracture, or trauma to the upper or lower limbs within 90 days prior to screening
Exclusion Criteria for Part 1 Cohorts A and B only:
- Participants with contraindications for MRI scan (including, but not restricted to, claustrophobia, pacemaker, artificial heart valves, cochlear implants, presence of foreign metal objects in heart or body, including spinal rods, intracranial vascular clips, insulin pumps, etc.), difficulties maintaining a prolonged supine position, or any other clinical history or examination finding that would pose a potential hazard in combination with MRI
Exclusion Criteria for Part 1 Cohort D only:
- Participants who are unable to adopt the correct position to endure adequate quality of DXA scan acquisition, as determined by the DXA scan technologist
- Participants who have contractures at screening that would interfere with DXA scan acquisition or functional assessments, as confirmed by the DXA scan technologist and clinical evaluator
- For participants able to take steps only: Able to walk unassisted (i.e., without the use of assistive devices such as canes, walking sticks, crutches, walkers, person/hand held assistance, braces, orthoses, over the malleoli insoles or any other type of support) 10 meters in ≤ 30 seconds as measured by the timed 10MWRT at screening
- Participants who have severe scoliosis (curvature > 40°) at screening based on the participant's most recent X-ray as performed per standard of care or scoliosis that would interfere with functional assessments, as confirmed by the clinical evaluator. An X-ray is not required if it is not clinically indicated (e.g., in participants with mild scoliosis)
- Participants who require invasive ventilation, tracheostomy, or the use of noninvasive ventilation (e.g., bilevel positive airway pressure) during the daytime
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: RO7204239 + Risdiplam
Participants who have not previously been treated with risdiplam will receive risdiplam for at least 8 weeks prior to randomization into a treatment group (Part 1 only). Participants that have been treated with risdiplam for at least 8 continuous weeks immediately prior to joining the study may be immediately randomized to combination therapy, or join the study run-in period (the period between screening and randomization to a treatment group) where they will continue to receive risdiplam monotherapy until randomization. Participants enrolled in Part 1 will receive RO7204239 (low or high dose) + risdiplam for 24 weeks, followed by RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Participants enrolled in Part 2 will receive risdiplam for 8 weeks and then treatment with RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Once the treatment period has completed (Part 1 or Part 2), participants will have the option of treatment with RO7204239 + risdiplam for 2 additional years. |
RO7204239 will administered every 4 weeks (Q4W) by subcutaneous (SC) injection into the abdomen. RO7204239 will be investigated at low- and high-dose in Part 1. Risdiplam will be administered orally once daily (QD) for the duration of the study.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Placebo + Risdiplam
Participants who have not previously been treated with risdiplam will receive risdiplam for at least 8 weeks prior to randomization into a treatment group (Part 1 only). Participants that have been treated with risdiplam for at least 8 continuous weeks immediately prior to joining the study may be immediately randomized to combination therapy, or join the study run-in period (the period between screening and randomization to a treatment group) where they will continue to receive risdiplam monotherapy until randomization. Participants enrolled in Part 1 will receive placebo (low or high dose-matched) + risdiplam for 24 weeks, followed by RO7204239 + risdiplam for 72 weeks. Participants enrolled in Part 2 will receive risdiplam for 8 weeks and then treatment with placebo + risdiplam for 72 weeks. Once the treatment period has completed (Part 1 or Part 2), participants will have the option of treatment with RO7204239 + risdiplam for 2 additional years. |
Risdiplam will be administered orally once daily (QD) for the duration of the study.
Ostatní jména:
Placebo will be administered Q4W by SC injection into the abdomen. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Část 1 – Procento účastníků s nežádoucími účinky (AE)
Časové okno: Až 4,5 roku
|
Až 4,5 roku
|
|
Část 1 - Výskyt relevantního echokardiografického parametru z skóre > 2
Časové okno: Až 4,5 roku
|
Až 4,5 roku
|
|
Část 1 - Koncentrace RO7204239 v séru
Časové okno: Do týdne 96
|
Do týdne 96
|
|
Část 1 - Čas do dosažení maximální sérové koncentrace (Cmax) RO7204239
Časové okno: Do týdne 96
|
Do týdne 96
|
|
Část 1 - Oblast pod křivkou (AUC) RO7204239
Časové okno: Do týdne 96
|
Do týdne 96
|
|
Část 1 - Údolní koncentrace (Ctrough) RO7204239
Časové okno: Do týdne 96
|
Do týdne 96
|
|
Část 1 - Plazmatická koncentrace risdiplamu
Časové okno: 21. týden
|
21. týden
|
|
Část 1 - Plazmatická koncentrace metabolitu risdiplamu (M1)
Časové okno: 21. týden
|
21. týden
|
|
Část 1 - Cmax risdiplamu
Časové okno: 21. týden
|
21. týden
|
|
Část 1 - AUC risdiplamu
Časové okno: 21. týden
|
21. týden
|
|
Část 1 - Žlab risdiplamu
Časové okno: 21. týden
|
21. týden
|
|
Část 1 - Výskyt protilátek proti lékům (ADA)
Časové okno: Do týdne 96
|
Do týdne 96
|
|
Část 1 – Změna sérové koncentrace celkového myostatinu oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Do týdne 85
|
Do týdne 85
|
|
Část 1 – Změna sérové koncentrace volného latentního myostatinu od výchozí hodnoty
Časové okno: Do týdne 85
|
Do týdne 85
|
|
Část 1 – Změna sérové koncentrace zralého myostatinu oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Do týdne 85
|
Do týdne 85
|
|
Část 2 – Změna od základní linie v celkovém skóre Revidované Hammersmith Scale (RHS).
Časové okno: 72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
|
Část 1 - Procentuální změna od výchozí hodnoty v kontraktilní oblasti kosterního svalu v dominantních stehenních svalech, jak byla hodnocena zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) u účastníků ve věku alespoň 5 let
Časové okno: 24. týden kombinované léčby
|
24. týden kombinované léčby
|
|
Část 1 - Procentuální změna od výchozí hodnoty v kontraktilní oblasti kosterního svalu v dominantních lýtkových svalech hodnocená pomocí MRI u účastníků ve věku alespoň 5 let
Časové okno: 24. týden kombinované léčby
|
24. týden kombinované léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Část 2 – Změna od základní hodnoty ve skóre měření motorických funkcí (MFM) domény 1 + domény 2 (D1 + D2)
Časové okno: 72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
|
Část 2 - Změna celkového skóre MFM-32 od základní linie
Časové okno: 72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
|
Část 2 – Změna od základní čáry v době potřebné k tomu, aby se zvedla ze země, měřeno podle RHS položky 25
Časové okno: 72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
|
Část 2 – Změna od základní linie v čase chůze/běhu na 10 metrů měřeno RHS Položka 19
Časové okno: 72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
|
Část 2 – Procento účastníků s nežádoucími účinky (AE)
Časové okno: Až 4,5 roku
|
Až 4,5 roku
|
|
Část 2 - Koncentrace RO7204239 v séru
Časové okno: Do týdne 80
|
Do týdne 80
|
|
Část 2 - Cmax RO7204239
Časové okno: Do týdne 80
|
Do týdne 80
|
|
Část 2 - AUC RO7204239
Časové okno: Do týdne 80
|
Do týdne 80
|
|
Část 2 - Koryto RO7204239
Časové okno: Do týdne 80
|
Do týdne 80
|
|
Část 2 - Plazmatická koncentrace risdiplamu
Časové okno: 32. týden
|
32. týden
|
|
Část 2 - Plazmatická koncentrace metabolitu risdiplamu (M1)
Časové okno: 32. týden
|
32. týden
|
|
Část 2 - Cmax risdiplamu
Časové okno: 32. týden
|
32. týden
|
|
Část 2 - AUC risdiplamu
Časové okno: 32. týden
|
32. týden
|
|
Část 2 - Žlab risdiplamu
Časové okno: 32. týden
|
32. týden
|
|
Část 2 - Výskyt ADA
Časové okno: Do týdne 80
|
Do týdne 80
|
|
Část 2 – Procentuální změna od výchozí hodnoty v netukové hmotě, jak byla hodnocena skenováním rentgenové absorptiometrie s duální energií (DXA) u účastníků ve věku alespoň 5 let
Časové okno: 72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
72. týden kombinované léčby (80. týden studie)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- BN42644
- 2023-506761-65-00 (Jiný identifikátor: CTIS (EU CTR))
- 2023 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
For eligible studies, qualified researchers may request access to individual patient level clinical data. See Roche's commitment to transparency of clinical study information here: https://go.roche.com/data_sharing
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .