Australische Phase-2b-Studie zur Bewertung der Wirkung des Dosisintervalls auf den Spikogen-Covid-19-Impfstoff

Der Ausbruch von SARS-CoV-2 hat weltweit Millionen von Todesfällen gefordert. Es hat eine besonders hohe Sterblichkeitsrate bei älteren Menschen und Menschen mit chronischen Krankheiten, bei denen die Sterblichkeitsrate bis zu 20-30% betragen kann. SARS-COV-2-Impfstoffe bleiben eine Schlüsselpriorität, um zur Bekämpfung der aktuellen Pandemie beizutragen und sich auf zukünftige Coronavirus-Ausbrüche vorzubereiten. COVID-19-Impfstoffe haben das Potenzial, symptomatische Infektionen zu verhindern und können dazu beitragen, die Virusübertragung zu reduzieren. Covax-19/Spikogen ist der erste rekombinante Spikogen-Impfstoff in voller Länge weltweit, der eine Zulassung für den Notfall erhalten hat, nachdem in Phase-3-Studien gezeigt wurde, dass er bei der Verhinderung einer symptomatischen Infektion mit der Delta-Variante zu 60-65 % wirksam ist. Für andere Covid-19-Impfstoffe wurde berichtet, dass ein längeres Dosisintervall zwischen der ersten und zweiten Dosis die Immunogenität und den Schutz des Impfstoffs weiter erhöhen kann. Da in den klinischen Studien, die die Zulassung von Spikogen unterstützten, ein 3-wöchiges Dosisintervall getestet wurde, ist es von Vorteil zu testen, ob ein längeres Dosisintervall als 3 Wochen eine günstige Wirkung auf die Immunogenität des Impfstoffs und damit auf den Schutz haben könnte.

SARS-CoV-2 ist ein umhülltes, positivsträngiges RNA-Virus mit einem Genom, das ein nicht-strukturelles Replikase-Polyprotein und Strukturproteine ​​kodiert, darunter Spike- (S), Hüll- (E), Membran- (M) und Nukleokapsid- (N) Proteine . Neutralisierende Antikörper richten sich gegen die S-Protein-Rezeptorbindungsdomäne (RBD). T-Zellen, die gegen das S-Protein gerichtet sind, können auch beim Schutz und der Virus-Clearance eine Rolle spielen.

Spikogen, in Australien auch unter dem Handelsnamen Covax-19 bekannt, basiert auf rekombinantem SARS-COV-2-Spike-Protein, das in Insektenzellen hergestellt und mit einem kombinierten Adjuvans namens Advax-CpG55.2 formuliert wird. Die Expression rekombinanter Proteine ​​durch Insektenzellen ist ein etablierter Ansatz zur Herstellung von Impfstoffen. Das gereinigte rekombinante Protein wird mit Advax-CpG55.2 formuliert Adjuvans, um eine ausreichend robuste Immunantwort zu gewährleisten, die es dem Impfstoff ermöglicht, schützende Immunitätsniveaus zu erzeugen. Advax-CpG55.2 hat zwei Komponenten, eine ist ein natürlicher Pflanzenzucker namens Inulin und die zweite ein kurzes synthetisches Polymer aus Oligonukleotiden, bekannt als CpG55.2. Advax-CpG-Adjuvans wurde in mehreren klinischen Studien am Menschen mit Influenza- und Covid-19-Impfstoffen verwendet und hat sich als sicher und gut verträglich erwiesen, wobei es im Vergleich zu einer Injektion mit Kochsalzlösung nur zu einer leichten Zunahme der Schmerzen an der lokalen Injektionsstelle führte.

Der Spikogen-Impfstoff soll durch die Bildung von Antikörpern und Gedächtniszellen gegen das Spikogen-Protein vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützen. Es hat sich gezeigt, dass es in Hamster-, Frettchen- und Affenmodellen Schutz vor einer Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus bietet. Im Hamstermodell wurde gezeigt, dass es sowohl gegen den ursprünglichen Wuhan-Stamm als auch gegen die neueren Beta- und Delta-Variantenstämme schützt. In präklinischen Studien wurde es gut vertragen und verursachte keine größeren Nebenwirkungen. Nach dem erfolgreichen Abschluss einer Phase-2-Studie mit 400 erwachsenen Teilnehmern, die die Sicherheit und Immunogenität bestätigte, wurde im Iran eine klinische Phase-3-Studie durchgeführt, an der 16.876 Teilnehmer teilnahmen, die im Verhältnis 3:1 randomisiert wurden, um einen aktiven Impfstoff oder ein Placebo zu erhalten, wobei zwei intramuskuläre Dosen im Abstand von 3 Wochen verabreicht wurden. Der Spikogen-Impfstoff hat erfolgreich seinen von der iranischen FDA festgelegten primären Wirksamkeitsendpunkt erreicht, nämlich den Nachweis von >60 % Schutz vor symptomatischer PCR-bestätigter Infektion. Auf dieser Grundlage der in der Phase-3-Studie nachgewiesenen Wirksamkeit erhielt Spikogen im Oktober 2021 von der iranischen FDA die Zulassung für den Notfall und ist damit der erste derartige Impfstoff weltweit, der eine Zulassung erhielt. Seit seiner Zulassung wurden mehr als 1 Million Dosen des Spikogen-Impfstoffs sicher verabreicht.

Es ist nun geplant, eine klinische Studie in Australien durchzuführen, um basierend auf der Messung der Anti-Spike-Antikörperspiegel den optimalen Zeitpunkt zwischen den beiden Dosen zu bestimmen, wenn der Impfstoff als primäres Immunisierungsschema bei impfstoffnaiven Personen verwendet wird.

Begründung für das Verabreichungsschema Ziel ist die Bestimmung des besten Dosisintervalls für eine Kur mit 2 Dosen bei impfunerfahrenen Personen. In dieser Studie werden zwei Impfstoffdosen an impfstoffnaive Personen in variablen Abständen (3, 4, 5 oder 6 Wochen) verabreicht, um die Wirkung des Zeitpunkts der zweiten Impfstoffdosis auf die Produktion von Anti-Spike-Protein-Antikörpern zu bewerten.

Begründung für die Auswahl der Dosen In der klinischen Phase-3-Studie boten zwei 25-ug-Impfstoffdosen, die im Abstand von 3 Wochen verabreicht wurden, 60-65 % Schutz gegen eine symptomatische SARS-CoV-2-Infektion mit dem Delta-Stamm. In dieser Studie wird dieselbe Dosis des zugelassenen Impfstoffs getestet, die in der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie verwendet wurde, jedoch mit einem unterschiedlichen Zeitfenster zwischen den beiden Dosen.