Penpulimab plus Chemotherapie mit/ohne Anlotinib für Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ANSWER)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, die keine radikale Behandlung erhalten können (ausgenommen gemischtes adenosquamöses Karzinom);
2. Diejenigen, die in der Vergangenheit keine systemische Behandlung oder eine (neue) adjuvante Behandlung/radikale Operation/radikale Strahlen- und Chemotherapie erhalten haben, haben seit mehr als 6 Monaten einen Rückfall erlitten; Hinweis: Einschließlich Patienten mit fortgeschrittenen oder wiederkehrenden nicht zielgerichteten Läsionen, die nach alleiniger Strahlentherapie erneut Fortschritte gemacht haben. Bei lokalen Läsionen (Nicht-Zielläsionen) beträgt die Zeit vom Ende der palliativen Behandlung bis zur Aufnahmezeit > 2 Wochen;
3. Gemäß der RECIST-Version 1.1 des Standards zur Bewertung der Heilwirkung bei soliden Tumoren gibt es mindestens eine messbare Läsion; Die messbare Läsion sollte keiner lokalen Behandlung wie Strahlentherapie unterzogen worden sein (die Läsion befindet sich im vorherigen Strahlentherapiebereich, wenn bestätigt ist, dass sie fortgeschritten ist und den RECIST1.1-Standard erfüllt, können auch Zielläsionen ausgewählt werden);
4. Patienten zwischen 18 und 75 Jahren;
5. ECOGPS-Score: 0–1 Punkte; die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 3 Monate;
6. Zur Bestimmung des Gennachweises und der PD-L1-Expression können Tumorproben bereitgestellt werden, mindestens 15 weiße Blätter (vom Unternehmen bewertet); Stellen Sie zwei Mundabstriche bereit. Innerhalb von 7 Tagen vor der Medikamenteneinnahme, am ersten, dritten und sechsten am Ende des Zyklus wird ein Röhrchen mit 6 ml gerinnungshemmendem EDTA-Blut bereitgestellt.
7. Es verfügt über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, d. h. es erfüllt folgende Standards:

(1) Der Standard der routinemäßigen Blutuntersuchung muss Folgendes erfüllen: Hämoglobingehalt (HB) ≥90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 28 Tagen); Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L. (2) Die biochemische Untersuchung muss die folgenden Standards erfüllen: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); ALT und AST≤2,5´ULN; wenn Lebermetastasen vorliegen, ALT und AST≤5´ULN; Cr≤1,5´ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr)≥60ml/min; (Cockcroft-Gault-Formel) (3) Die Gerinnungsfunktion ist ausreichend, was als International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fach ULN definiert ist; 8) Frauen im gebärfähigen Alter müssen vom Screening bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen ergreifen und es darf sich um nicht stillende Patientinnen handeln. Vor Beginn der Einnahme muss der Schwangerschaftstest negativ ausfallen oder eines der folgenden Kriterien belegen, dass keine Gefahr einer Schwangerschaft besteht:

1. Postmenopausal ist definiert als Amenorrhoe mindestens 12 Monate nach Erreichen des 50. Lebensjahres und Absetzen jeglicher exogener Hormonersatztherapie;
2. Bei Frauen unter 50 Jahren, wenn die Amenorrhoe 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen anhält und die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des postmenopausalen Laborreferenzwertbereichs liegen, gilt auch Can gelten als postmenopausal;
3. Sie haben eine irreversible Sterilisation erhalten, einschließlich Hysterektomie, bilateraler Ovarektomie oder bilateraler Eileiterresektion, mit Ausnahme der bilateralen Tubenligatur.

Männer müssen der Anwendung geeigneter Verhütungsmethoden zustimmen oder während des Studienzeitraums und 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch sterilisiert worden sein. 9) Der Patient nahm freiwillig an der Studie teil, unterzeichnete eine Einverständniserklärung, zeigte eine gute Compliance und kooperierte bei der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Es ist bekannt, dass Plattenepithelkarzinome des Ösophagus bei der Endoskopie tendenziell vollständig verschlossen werden und eine interventionelle Behandlung zur Beseitigung der Obstruktion erforderlich ist.
2. Patienten mit ulzerativem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus;
3. Patienten, bei denen aufgrund der offensichtlichen Invasion des Tumors in die angrenzenden Organe (Aorta oder Luftröhre) der Ösophagusläsion ein höheres Risiko für Blutungen oder Perforationen besteht, oder bei Patienten, bei denen sich eine Fistel gebildet hat;
4. Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus, deren Ösophagusläsionen nach Strahlentherapie ohne chirurgische Resektion der primären Läsion nicht reduziert wurden;
5. Allergie gegen Paclitaxel- und Cisplatin-Präparate oder Hilfsstoffe;
6. Patienten, die Paclitaxel oder Cisplatin in einer adjuvanten Chemotherapie angewendet haben und innerhalb von sechs Monaten einen Rückfall oder eine Metastasierung erlitten haben; Hinweis: Personen, die seit mehr als sechs Monaten einen Rückfall erleiden oder Metastasen bilden, können in die Studie einbezogen werden;
7. Zuvor eine Anti-Tumor-Immuntherapie (einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Immunzelltherapie usw.) oder eine gezielte Anti-Angiogenese-Therapie (einschließlich Antikörper und niedermolekulare Tyrosinkinaseinhibitoren) erhalten haben;
8. Es gibt viele Faktoren, die sich auf orale Medikamente auswirken (z. B. Schluckstörungen, chronischer Durchfall, Darmverschluss usw.), aber Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben und trinken können, können Anlotinib nach dem Auflösen des Granulats einnehmen;
9. Die Belastung durch Lebermetastasen macht mehr als 50 % des gesamten Lebervolumens aus;

10. Patienten mit schweren und/unkontrollierten Krankheiten, einschließlich:

    1. Patienten mit unbefriedigender Blutdruckkontrolle durch blutdrucksenkende Medikamente (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg); Patienten mit Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad II oder höher, Arrhythmie (einschließlich QT-Intervall ≥480 ms); Gemäß NYHA-Standards zeigt eine Herzinsuffizienz Grad III-IV oder eine kardiale Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung, dass die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als 50 % beträgt;
    2. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion;
    3. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, chronisch aktive Hepatitis;
    4. Schlechte Diabeteskontrolle (Nüchternblutzucker (FBG) > 10 mmol/L);
    5. Urinuntersuchungen deuten darauf hin, dass das Urinprotein ≥++ ist und der 24-Stunden-Urinproteingehalt nachweislich mehr als 1,0 g beträgt;
11. Langfristig nicht verheilte Wunden oder Brüche;
12. Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus mit aktiver Blutung innerhalb von 2 Monaten nach der primären Läsion; Lungenblutung mit NCICTCAE-Grad > Grad 1 trat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung auf; an anderen Standorten mit NCICTCAE-Grad > Grad 2 traten innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung Blutungen auf; Patienten mit Blutungsneigung (z. B. aktivem Magengeschwür) oder Patienten, die eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie wie Warfarin, Heparin oder deren Analoga erhalten;
13. Größere Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studie oder erwartete größere Operation während des Studienbehandlungszeitraums.
14. Eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen und/oder Fisteln in den 6 Monaten vor der Aufnahmebehandlung; oder arteriovenöse thrombotische Ereignisse, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose und Lungenembolisierung
15. Es sind symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem und/oder eine kanzeröse Meningitis bekannt;
16. Aszites mit klinischer Bedeutung, einschließlich jeglichem Aszites, der bei einer körperlichen Untersuchung gefunden werden kann, Aszites, der in der Vergangenheit behandelt wurde oder derzeit noch behandelt werden muss; es können nur diejenigen ausgewählt werden, die eine geringe Menge an Aszites aufweisen, aber bei der Bildgebung asymptomatisch sind;
17. Patienten mit mäßigem Pleuraerguss auf beiden Seiten oder großem Pleuraerguss auf einer Seite oder Patienten, die eine Atemstörung verursacht haben und eine Drainage benötigen;
18. Bekanntermaßen aktive Tuberkulose;
19. an einer interstitiellen Lungenerkrankung leiden, die eine Steroidtherapie erfordert;
20. Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere nicht bösartige Tumororgane oder systemische Erkrankungen oder Krebsfolgereaktionen, die zu höheren medizinischen Risiken und/oder Unsicherheiten bei der Überlebensbewertung führen können;
21. Patienten mit erheblicher Mangelernährung, BMI <13,6 kg/m2;
22. Menschen, die in der Vergangenheit psychotrope Drogen missbraucht haben und nicht aufhören können oder an psychischen Störungen leiden;
23. eine Vorgeschichte von Immunschwäche haben, einschließlich derjenigen, die positiv auf HIV getestet wurden oder an anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheiten leiden, oder in der Vergangenheit eine Organtransplantation hatten;
24. Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumoren, mit Ausnahme der folgenden: 1) bösartige Tumoren, die vor der Einschreibung mindestens 2 Jahre lang vollständig zurückgegangen sind und für die während des Studienzeitraums keine andere Behandlung erforderlich ist; 2) Nicht-Melanom-Haut, die ausreichend behandelt wurde und keine Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit aufweist. Karzinom oder bösartiger sommersprossiger Nävus; 3) Carcinoma in situ, das angemessen behandelt wurde und keine Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit aufweist;
25. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen;
26. Nach Einschätzung des Prüfarztes diejenigen mit Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie durch den Patienten beeinträchtigen.