Chemoterapie Penpulimab Plus s/bez anlotinibu pro pacienty s pokročilým spinocelulárním karcinomem jícnu (ANSWER)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s pokročilým metastatickým spinocelulárním karcinomem jícnu, kteří nemohou podstoupit radikální léčbu (s výjimkou smíšeného adenoskvamózního karcinomu);
2. U těch, kteří v minulosti nepodstoupili systémovou léčbu nebo (novou) adjuvantní léčbu/radikální operaci/radikální radioterapii a chemoterapii, došlo k relapsu po dobu delší než 6 měsíců; Poznámka: Včetně pacientů s pokročilými nebo recidivujícími necílovými lézemi, kteří po samotné radioterapii opět progredovali. U lokálních lézí (necílových lézí) doba od ukončení paliativní léčby do doby zařazení > 2 týdny;
3. Podle RECIST 1.1 verze standardu hodnocení kurativního účinku pro solidní nádory existuje alespoň jedna měřitelná léze; měřitelná léze by neměla podstoupit lokální léčbu, jako je radioterapie (léze lokalizovaná v oblasti předchozí radioterapie, pokud je potvrzeno, že progredovala, a splňuje standard RECIST1.1, lze také vybrat cílové léze);
4. Pacienti ve věku 18 až 75 let;
5. skóre ECOGPS: 0~1 bod; očekávaná doba přežití je více než 3 měsíce;
6. Pro stanovení detekce genu a exprese PD-L1 lze poskytnout vzorky nádoru, minimálně 15 bílých listů (posouzeno společností); poskytnout dva ústní tampony; do 7 dnů před medikací, první, třetí a šestý na konci cyklu, bude poskytnuta jedna zkumavka 6ml EDTA antikoagulační krve.
7. Má dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně, to znamená, že splňuje následující normy:

(1) Standard rutinního vyšetření krve musí splňovat: Obsah hemoglobinu (HB) ≥90 g/l (bez krevní transfuze do 28 dnů); Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l; Počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l. (2) Biochemická kontrola musí splňovat následující normy: Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); ALT a AST ≤ 2,5'ULN; pokud jsou metastázy v játrech, ALT a AST≤5´ULN; Cr≤1,5´ULN nebo clearance kreatininu (CCr)≥60 ml/min; (Cockcroft-Gaultův vzorec) (3) Koagulační funkce je adekvátní, což je definováno jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN; 8) Ženy ve fertilním věku musí od screeningu do 3 měsíců po ukončení léčby používat vhodná antikoncepční opatření a musí se jednat o nekojící pacientky. Před zahájením podávání je těhotenský test negativní nebo splnění jednoho z následujících kritérií prokazuje, že těhotenství nehrozí:

1. Postmenopauza je definována jako amenorea nejméně 12 měsíců po dosažení věku více než 50 let a veškerá exogenní hormonální substituční terapie je ukončena;
2. U žen mladších 50 let, pokud je amenorea 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby a hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v laboratorním rozmezí referenčních hodnot po menopauze, může také být považován za postmenopauzální;
3. Podstoupili ireverzibilní sterilizaci, včetně hysterektomie, bilaterální ovariektomie nebo bilaterální resekce vejcovodů, s výjimkou bilaterální tubalové ligace.

Muži musí souhlasit s použitím vhodných metod antikoncepce nebo byli chirurgicky sterilizováni během zkušebního období a 8 týdnů po posledním podání zkušebního léku; 9) Pacient se dobrovolně připojil ke studii, podepsal informovaný souhlas, měl dobrou compliance a spolupracoval při sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Je známo, že spinocelulární karcinom jícnu má tendenci být při endoskopii zcela obstrukce a vyžaduje intervenční léčbu k uvolnění obstrukce;
2. Pacienti s ulcerózním spinocelulárním karcinomem jícnu;
3. Pacienti, kteří mají vyšší riziko krvácení nebo perforace v důsledku zjevné invaze nádoru do přilehlých orgánů (aorty nebo průdušnice) léze jícnu, nebo pacientů, kteří vytvořili píštěl;
4. Pacienti se spinocelulárním karcinomem jícnu, jejichž léze jícnu nebyly redukovány po radioterapii bez chirurgické resekce primární léze;
5. Alergie na paclitaxel a cisplatinové přípravky nebo pomocné složky;
6. Pacienti, kteří užívali paklitaxel nebo cisplatinu v adjuvantní chemoterapii a během šesti měsíců u nich došlo k relapsu nebo metastázám; Poznámka: Do studie mohou být zahrnuti ti, kteří mají relaps nebo metastázy déle než šest měsíců;
7. Dříve užívaná protinádorová imunoterapie (včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu, terapie imunitními buňkami atd.) nebo léky cílené proti angiogenezi (včetně protilátek a inhibitorů tyrosinkinázy s malou molekulou);
8. Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují perorální léky (jako je neschopnost polykat, chronický průjem, střevní neprůchodnost atd.), ale pacienti, kteří mají potíže s polykáním a mohou pít, mohou užívat Anlotinib po rozpuštění granulí;
9. Zátěž jaterními metastázami představuje více než 50 % celkového objemu jater;

10. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nekontrolovaným onemocněním, včetně:

    1. Pacienti s neuspokojivou kontrolou krevního tlaku užívajícími antihypertenziva (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg); pacienti s ischemií myokardu II. nebo vyšším stupněm nebo s infarktem myokardu, arytmií (včetně QT intervalu ≥480 ms); podle standardů NYHA srdeční insuficience III-IV stupně nebo barevné Dopplerovské ultrazvukové vyšetření srdce odhalí, že ejekční frakce levé komory (LVEF) je nižší než 50 %;
    2. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce;
    3. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, chronická aktivní hepatitida;
    4. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
    5. Běžné postupy v moči naznačují, že bílkovina v moči je ≥++ a obsah bílkovin v moči za 24 hodin je potvrzen jako vyšší než 1,0 g;
11. Dlouhodobé nezhojené rány nebo zlomeniny;
12. Pacienti se spinocelulárním karcinomem jícnu s aktivním krvácením do 2 měsíců od primární léze; plicní krvácení se stupněm NCICTCAE > 1. stupně se objevilo během 4 týdnů před zařazením; jiná místa se stupněm NCICTCAE > 2. stupně se objevila během 4 týdnů před zařazením do studie Krvácení; pacienti se sklonem ke krvácení (jako je aktivní peptický vřed) nebo kteří dostávají trombolytickou nebo antikoagulační léčbu, jako je warfarin, heparin nebo jejich analogy;
13. Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) během 4 týdnů před první dávkou studie nebo očekávaný velký chirurgický zákrok během období léčby studie.
14. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením do léčby; nebo arteriovenózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně dočasných ischemických záchvatů), hluboká žilní trombóza a plicní embolizátor
15. Jsou známy symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida;
16. Ascites s klinickým významem, včetně jakéhokoli ascitu, který lze nalézt při fyzikálním vyšetření, ascites, který byl léčen v minulosti nebo je stále třeba léčit v současnosti, lze vybrat pouze ty s malým množstvím ascitu, ale asymptomatické na zobrazení;
17. Pacienti se středním pleurálním výpotkem na obou stranách nebo velkým pleurálním výpotkem na jedné straně nebo pacienti, kteří způsobili respirační dysfunkci a vyžadují drenáž;
18. Je známo, že má aktivní tuberkulózu;
19. trpí intersticiální plicní nemocí, která vyžaduje léčbu steroidy;
20. nekontrolované metabolické poruchy nebo jiné nezhoubné nádorové orgány nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce rakoviny, které mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistotě při hodnocení přežití;
21. Pacienti s významnou malnutricí, BMI < 13,6 kg/m2;
22. Lidé, kteří v anamnéze užívali psychotropní drogy a nemohou přestat přestat nebo mají duševní poruchy;
23. mít v anamnéze imunodeficienci, včetně těch, kteří byli pozitivně testováni na HIV nebo mají jiná získaná nebo vrozená onemocnění imunodeficience nebo mají v anamnéze transplantaci orgánů;
24. Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě následujících: 1) Maligní nádory, které byly zcela remitovány po dobu alespoň 2 let před zařazením a během období studie není vyžadována žádná jiná léčba; 2) nemelanomová kůže, která byla adekvátně léčena a nemá známky recidivy onemocnění Karcinom nebo maligní pihovitý névus; 3) Karcinom in situ, který byl adekvátně léčen a nemá žádné známky recidivy onemocnění;
25. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící;
26. Podle úsudku zkoušejícího ti, kteří mají doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacienta nebo ovlivňují pacientovo dokončení studie.