Penpulimab Plus Quimioterapia Com/Sem Anlotinib para Pacientes com Carcinoma Espinocelular Avançado de Esôfago (ANSWER)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com carcinoma de células escamosas de esôfago metastático avançado que não podem receber tratamento radical (excluindo carcinoma adenoescamoso misto);
2. Aqueles que não receberam tratamento sistêmico no passado, ou (novo) tratamento adjuvante/cirurgia radical/radioterapia radical e quimioterapia tiveram recaída por mais de 6 meses; Nota: Inclui pacientes com lesões não-alvo avançadas ou recorrentes que progrediram novamente após radioterapia isolada. Para lesões locais (lesões não-alvo), o tempo desde o fim do tratamento paliativo até o tempo de inclusão > 2 semanas;
3. De acordo com a versão RECIST 1.1 do padrão de avaliação do efeito curativo para tumores sólidos, existe pelo menos uma lesão mensurável; a lesão mensurável não deve ter recebido tratamento local, como radioterapia (a lesão localizada na área de radioterapia anterior, se for confirmado que progrediu e atende ao padrão RECIST1.1, as lesões-alvo também podem ser selecionadas);
4. Pacientes entre 18 e 75 anos;
5. Pontuação ECOGPS: 0~1 pontos; o período de sobrevivência esperado é superior a 3 meses;
6. Amostras de tumor podem ser fornecidas para determinar a detecção do gene e a expressão de PD-L1, pelo menos 15 folhas brancas (avaliadas pela empresa); fornecer dois swabs orais; dentro de 7 dias antes da medicação, o primeiro, terceiro e sexto no final do ciclo, será fornecido um tubo de 6ml de sangue anticoagulante EDTA.
7. Possui função de órgão e medula óssea suficiente, ou seja, atende aos seguintes padrões:

(1) O padrão do exame de sangue de rotina deve atender: Teor de hemoglobina (HB) ≥90g/L (sem transfusão de sangue em 28 dias); Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L. (2) A inspeção bioquímica deve atender aos seguintes padrões: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); ALT e AST≤2,5´ULN; se houver metástase hepática, ALT e AST≤5´LSN; Cr≤1,5´ULN ou depuração de creatinina (CCr)≥60ml/min; (fórmula de Cockcroft-Gault) (3) A função de coagulação é adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN; 8) As mulheres em idade reprodutiva devem tomar medidas contraceptivas adequadas desde a triagem até 3 meses após a interrupção do tratamento e devem ser pacientes não lactantes. Antes de iniciar a administração, o teste de gravidez é negativo ou o preenchimento de um dos seguintes critérios comprova que não há risco de gravidez:

1. A pós-menopausa é definida como amenorreia pelo menos 12 meses após a idade ser superior a 50 anos e toda a terapia de reposição hormonal exógena ter sido interrompida;
2. Para mulheres com menos de 50 anos de idade, se a amenorreia ocorrer 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) estiverem dentro da faixa de valor de referência pós-menopausa laboratorial, também pode ser considerada pós-menopausa;
3. Recebeu esterilização irreversível, incluindo histerectomia, ovariectomia bilateral ou ressecção bilateral das trompas de Falópio, exceto para ligadura bilateral das trompas.

Para os homens, eles devem concordar em usar métodos contraceptivos apropriados ou ter sido esterilizados cirurgicamente durante o período experimental e 8 semanas após a última administração do medicamento experimental; 9) O paciente ingressou voluntariamente no estudo, assinou um termo de consentimento informado, teve boa adesão e cooperou com o acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Sabe-se que o carcinoma espinocelular de esôfago tende a ser completamente obstruído à endoscopia e requer tratamento intervencionista para desobstruir;
2. Pacientes com carcinoma escamoso de esôfago ulcerativo;
3. Pacientes com maior risco de sangramento ou perfuração devido à invasão evidente do tumor nos órgãos adjacentes (aorta ou traqueia) da lesão esofágica ou pacientes que formaram uma fístula;
4. Pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago cujas lesões esofágicas não foram reduzidas após radioterapia sem ressecção cirúrgica da lesão primária;
5. Alergia a preparações de paclitaxel e cisplatina ou ingredientes de excipientes;
6. Pacientes que usaram paclitaxel ou cisplatina em quimioterapia adjuvante e tiveram recidiva ou metástase em até seis meses; Nota: Aqueles que tiveram recidiva ou metástase por mais de seis meses podem ser incluídos no estudo;
7. Imunoterapia antitumoral previamente recebida (incluindo inibidores do ponto de controle imunológico, terapia celular imune, etc.)
8. Existem muitos fatores que afetam os medicamentos orais (como incapacidade de engolir, diarreia crônica, obstrução intestinal etc.), mas os pacientes que têm dificuldade para engolir e podem beber podem tomar Anlotinib após a dissolução dos grânulos;
9. A carga de metástases hepáticas representa mais de 50% de todo o volume do fígado;

10. Pacientes com quaisquer doenças graves e/não controladas, incluindo:

    1. Pacientes com controle pressórico insatisfatório em uso de anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica ≥150mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg); pacientes com isquemia miocárdica grau II ou superior ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo intervalo QT ≥480ms); de acordo com os padrões da NYHA, insuficiência cardíaca Grau III-IV ou exame de ultrassom com Doppler colorido revela que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) é inferior a 50%;
    2. Infecção grave ativa ou descontrolada;
    3. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite crônica ativa;
    4. Mau controle do diabetes (glicemia de jejum (FBG) > 10mmol/L);
    5. As rotinas de urina sugerem que a proteína na urina é ≥++, e o teor de proteína na urina de 24 horas é confirmado como maior que 1,0 g;
11. Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração;
12. Pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago com sangramento ativo até 2 meses após a lesão primária; hemorragia pulmonar com grau NCICTCAE > grau 1 ocorreu dentro de 4 semanas antes da inscrição; outros locais com grau NCICTCAE > grau 2 ocorreram dentro de 4 semanas antes da inscrição Sangramento; pacientes com tendência a sangramento (como úlcera péptica ativa) ou que estejam recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante como varfarina, heparina ou seus análogos;
13. Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo ou cirurgia de grande porte esperada durante o período de tratamento do estudo.
14. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores ao início do tratamento; ou eventos trombóticos arteriovenosos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos temporários), trombose venosa profunda e Embolizador pulmonar
15. Existem metástases sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite cancerosa;
16. Ascite com significado clínico, incluindo qualquer ascite que pode ser encontrada no exame físico, ascite que já foi tratada no passado ou ainda precisa ser tratada no momento, apenas aquelas com pequena quantidade de ascite, mas assintomáticas na imagem, podem ser selecionadas;
17. Pacientes com derrame pleural moderado em ambos os lados, ou grande derrame pleural em um dos lados, ou pacientes que tenham causado disfunção respiratória e necessitem de drenagem;
18. Conhecido por ter tuberculose ativa;
19. Sofrer de doença pulmonar intersticial que requer terapia com esteroides;
20. Distúrbios metabólicos não controlados ou outros órgãos tumorais não malignos ou doenças sistêmicas ou reações secundárias ao câncer, que podem levar a maiores riscos médicos e/ou incerteza na avaliação da sobrevida;
21. Pacientes com desnutrição significativa, IMC<13,6kg/m2;
22. Pessoas com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e que não conseguem parar ou têm transtornos mentais;
23. Tenham histórico de imunodeficiência, incluindo aqueles que testaram positivo para HIV ou tenham outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas, ou tenham histórico de transplante de órgãos;
24. História de outros tumores malignos primários, exceto os seguintes: 1) Tumores malignos que foram completamente remitidos por pelo menos 2 anos antes da inscrição e nenhum outro tratamento é necessário durante o período do estudo; 2) Pele não melanoma adequadamente tratada e sem evidências de recidiva da doença Carcinoma ou nevo sardento maligno; 3) Carcinoma in situ tratado adequadamente e sem evidência de recidiva da doença;
25. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando;
26. De acordo com o julgamento do investigador, aqueles com doenças concomitantes que colocam seriamente em risco a segurança do paciente ou afetam a conclusão do estudo pelo paciente.