Penpulimab Plus Chemioterapia z/bez anlotynibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ANSWER)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku z przerzutami, którzy nie mogą otrzymać radykalnego leczenia (z wyłączeniem mieszanego raka płaskonabłonkowego);
2. Osoby, które nie otrzymywały w przeszłości leczenia systemowego lub (nowego) leczenia uzupełniającego/radykalnej operacji/radykalnej radioterapii i chemioterapii, mają nawrót choroby od ponad 6 miesięcy; Uwaga: Obejmuje pacjentów z zaawansowanymi lub nawracającymi zmianami niedocelowymi, u których doszło do ponownej progresji po samej radioterapii. W przypadku zmian miejscowych (zmian niedocelowych) czas od zakończenia leczenia paliatywnego do czasu rejestracji > 2 tygodnie;
3. Zgodnie z wersją RECIST 1.1 standardu oceny efektu leczniczego dla guzów litych istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana; zmiana mierzalna nie powinna być leczona miejscowo, np. radioterapią (zmiana zlokalizowana w obszarze poprzedniej radioterapii, jeśli potwierdzono jej progresję i spełnia wymagania normy RECIST 1.1, można również wybrać zmiany docelowe);
4. Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat;
5. Wynik ECOGPS: 0~1 punktów; przewidywany okres przeżycia przekracza 3 miesiące;
6. Można dostarczyć próbki guza w celu określenia wykrywania genu i ekspresji PD-L1, co najmniej 15 białych arkuszy (ocenione przez firmę); dostarczyć dwa waciki do jamy ustnej; w ciągu 7 dni przed podaniem leku, pierwszego, trzeciego i szóstego pod koniec cyklu, zostanie podana jedna probówka z 6 ml krwi antykoagulacyjnej EDTA.
7. Ma wystarczającą funkcję narządu i szpiku kostnego, to znaczy spełnia następujące normy:

(1) Standard rutynowego badania krwi musi spełniać: zawartość hemoglobiny (HB) ≥90g/L (brak transfuzji krwi w ciągu 28 dni); Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l. (2) Badanie biochemiczne musi spełniać następujące normy: stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); AlAT i AspAT≤2,5'GGN; jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST≤5´GGN; Cr≤1,5´GGN lub klirens kreatyniny (CCr)≥60ml/min; (wzór Cockcrofta-Gaulta) (3) Czynność krzepnięcia jest odpowiednia, co definiuje się jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN; 8) Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji od badania przesiewowego do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia i muszą być pacjentkami niekarmiącymi. Przed rozpoczęciem podawania test ciążowy jest ujemny lub spełnienie jednego z poniższych kryteriów świadczy o braku ryzyka ciąży:

1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki co najmniej 12 miesięcy po przekroczeniu 50. roku życia i zaprzestaniu wszelkiej egzogennej hormonalnej terapii zastępczej;
2. W przypadku kobiet w wieku poniżej 50 lat, jeśli brak miesiączki występuje co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich hormonów egzogennych, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieszczą się w zakresie laboratoryjnych wartości referencyjnych po menopauzie, również można być uważane za pomenopauzalne;
3. Przeszły nieodwracalną sterylizację, w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronną resekcję jajowodów, z wyjątkiem obustronnego podwiązania jajowodów.

W przypadku mężczyzn muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji lub zostać poddani sterylizacji chirurgicznej w okresie próbnym i 8 tygodni po ostatnim podaniu leku próbnego; 9) Pacjent dobrowolnie przystąpił do badania, podpisał formularz świadomej zgody, stosował się do zaleceń i współpracował podczas obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Wiadomo, że rak płaskonabłonkowy przełyku ma tendencję do całkowitej niedrożności w badaniu endoskopowym i wymaga leczenia interwencyjnego w celu złagodzenia niedrożności;
2. Pacjenci z wrzodziejącym rakiem płaskonabłonkowym przełyku;
3. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub perforacji z powodu widocznej inwazji guza na sąsiednie narządy (aortę lub tchawicę) zmiany przełykowej lub pacjenci, u których powstała przetoka;
4. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym przełyku, u których zmiany w przełyku nie uległy zmniejszeniu po radioterapii bez chirurgicznej resekcji zmiany pierwotnej;
5. Alergia na preparaty paklitakselu i cisplatyny lub składniki pomocnicze;
6. Pacjenci, którzy stosowali paklitaksel lub cisplatynę w chemioterapii adjuwantowej i u których wystąpił nawrót lub przerzuty w ciągu sześciu miesięcy; Uwaga: Osoby, u których nawrót lub przerzuty występowały przez ponad sześć miesięcy, mogą zostać włączone do badania;
7. Wcześniej otrzymywana immunoterapia przeciwnowotworowa (w tym inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, terapia komórkowa układu odpornościowego itp.)
8. Istnieje wiele czynników, które wpływają na przyjmowanie leków doustnych (takich jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit itp.), ale pacjenci, którzy mają trudności z połykaniem i mogą pić, mogą przyjmować anlotynib po rozpuszczeniu granulek;
9. Obciążenie przerzutami do wątroby stanowi ponad 50% całej objętości wątroby;

10. Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi chorobami, w tym:

    1. Pacjenci z niezadowalającą kontrolą ciśnienia krwi za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg lub rozkurczowe ≥100 mmHg); pacjenci z niedokrwieniem lub zawałem mięśnia sercowego stopnia II lub wyższego, arytmia (w tym odstęp QT ≥480 ms); wg standardów NYHA niewydolność serca stopnia III-IV lub badanie USG z kolorowym dopplerem serca wykazuje, że frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza niż 50%;
    2. Aktywna lub niekontrolowana poważna infekcja;
    3. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
    4. Słaba kontrola cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol/L);
    5. Rutyny moczu sugerują, że białko w moczu wynosi ≥++, a 24-godzinna zawartość białka w moczu jest potwierdzona jako większa niż 1,0 g;
11. Długotrwałe niezagojone rany lub złamania;
12. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym przełyku z aktywnym krwawieniem w ciągu 2 miesięcy od pierwotnej zmiany; krwotok płucny stopnia NCICCTCAE > stopnia 1 wystąpił w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; inne lokalizacje ze stopniem NCICTCAE > stopień 2 wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania Krwawienie; pacjentów ze skłonnością do krwawień (takich jak czynna choroba wrzodowa) lub otrzymujących leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, heparyna lub ich analogi;
13. Poważna operacja (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki w ramach badania lub spodziewana poważna operacja w okresie leczenia w ramach badania.
14. Historia perforacji i/lub przetoki żołądkowo-jelitowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do leczenia; lub zdarzenia zakrzepowe tętniczo-żylne, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich i płuc Embolizator
15. Znane są objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych;
16. Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym, w tym wszelkie wodobrzusze, które można wykryć w badaniu fizykalnym, wodobrzusze, które były leczone w przeszłości lub nadal wymagają leczenia, można wybrać tylko wodobrzusze z niewielką ilością wodobrzusza, ale bezobjawowe w badaniach obrazowych;
17. Pacjenci z umiarkowanym wysiękiem opłucnowym po obu stronach lub dużym wysiękiem opłucnowym po jednej stronie lub pacjenci, którzy spowodowali zaburzenia oddychania i wymagają drenażu;
18. Wiadomo, że ma czynną gruźlicę;
19. Cierpią na śródmiąższową chorobę płuc, która wymaga terapii sterydowej;
20. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne niezłośliwe narządy nowotworowe lub choroby ogólnoustrojowe lub wtórne reakcje nowotworowe, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia;
21. Pacjenci ze znacznym niedożywieniem, BMI<13,6kg/m2;
22. Osoby, które w przeszłości nadużywały leków psychotropowych i nie mogą rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne;
23. Mają historię niedoboru odporności, w tym osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV lub mają inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności lub mają historię przeszczepu narządu;
24. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących: 1) guzów złośliwych, które zostały całkowicie wyleczone przez co najmniej 2 lata przed włączeniem i żadne inne leczenie nie jest wymagane w okresie badania; 2) Skóra inna niż czerniak, która została odpowiednio leczona i nie ma dowodów nawrotu choroby Rak lub złośliwy piegopodobny znamię; 3) Rak in situ, który był odpowiednio leczony i nie wykazuje nawrotu choroby;
25. pacjentki w ciąży lub karmiące piersią;
26. Według oceny badacza osoby ze współistniejącymi chorobami, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na ukończenie przez pacjenta badania.