Telemedizinisch unterstützte Probenahme von COVID-19-Patienten – Ist die Probenahmequalität ausreichend?

HINTERGRUND UND PROJEKTBEGRÜNDUNG

Die Pandemie des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-COV-2) hat weltweit zu mehr als 3,8 Milliarden registrierten Tests, 275 Millionen positiven Fällen und 5 Millionen Todesfällen geführt. Frühes und regelmäßiges Testen ist seit jeher eine wichtige Säule der Sekundärprävention.

Diese Pandemie hat jedoch auch Lösungen in Form von E-Telemedizin mit enorm erhöhter Anwendbarkeit gefördert.

Mehrere aufkommende Probleme, wie die Nutzung von Technologie durch ältere Erwachsene, die Verfügbarkeit von Internetzugängen mit hoher Kapazität und die Unterstützung der Telemedizin, können in naher Zukunft überwunden werden, um den Nutzen der Telemedizin zu steigern.

Die Frage, ob die telemedizinisch überwachte Testung mit SARS-CoV-2-Antigen-Schnelltests den gleichen Tests durch geschultes Personal in Testzentren nicht unterlegen ist, ist noch offen.

Mit dieser Studie wollen die Forscher die Zuverlässigkeit und Qualität der Probenahme von telemedizinisch geführten, selbst durchgeführten Schnelltests für den professionellen Gebrauch im Vergleich zur professionellen Probenahme durch medizinisches Personal vergleichen und bewerten.

Unsere Hypothese ist, dass bei Anwendung einer strengen Standardarbeitsanweisung (SOP, beigefügt) die geführte oropharyngeale + nasale (OP+N) Selbstprobenahme (GSS) der nasopharyngealen (NP) oder OP+N-Probenahme durch das Gesundheitswesen nicht unterlegen ist Professionals (HCP) und dass die geführte OP+N-Probenahme der unüberwachten OP+N-Selbstprobenahme (USS) überlegen ist.

PROJEKTZIELE UND DESIGN 2.1 Hypothese und primäres Ziel

Unsere Hypothese ist, dass bei Anwendung einer strengen Standardarbeitsanweisung (SOP, beigefügt) die geführte oropharyngeale + nasale (OP+N) Selbstprobenahme (GSS) der nasopharyngealen (NP) oder OP+N-Probenahme durch das Gesundheitswesen nicht unterlegen ist Professionals (HCP) und dass die geführte OP+N-Probenahme der unüberwachten OP+N-Selbstprobenahme (USS) überlegen ist.

OP+N GSS ist der nasopharyngealen (NP) Probenahme durch HCP nicht unterlegen

OP+N GSS ist der von HCP durchgeführten OP+N nicht unterlegen

OP+N GSS ist dem unbeaufsichtigten OP+N USS überlegen

Die Ermittler interessieren sich auch dafür, ob der Unterschied zwischen den Probenahmetechniken in Abhängigkeit von der SARS-CoV-2-Viruslast (niedrig, mittel, hoch) gleich ist.

Ein weiterer sekundärer Endpunkt wird sein, bei wie vielen Personen eine korrekt durchgeführte nasopharyngeale Probenahme möglich ist. Aufgrund mangelnden Komforts, einer Septumabweichung sowie Nasenpolypen bei einem kleinen Prozentsatz der Bevölkerung gehen die Forscher davon aus, dass es bei einer Mehrheit der Menschen nicht möglich ist, eine nasopharyngeale Probenahme korrekt durchzuführen.

2.2 Primäre und sekundäre Endpunkte

Der Ct-Wert ist definiert als die Anzahl der Zyklen, die ein Signal benötigt, um die Nachweisschwelle zu überschreiten, und kann als Ersatz für die Probenqualität verwendet werden, da er es ermöglicht, die Menge des extrahierten Materials zu quantifizieren.

Primäre Endpunkte:

Übereinstimmung positiver/negativer Proben in Antigentests mit GSS-, USS- und HCP-basierten Proben.

Sekundäre Endpunkte:

Housekeeping-Gen-Ct-Vergleich basierend auf der Stichprobenmethode zwischen Proben basierend auf GSS, USS oder HCP ORF1ab/RdRp-, E-, N- und S-Gene Ct-Wert-Vergleich basierend auf der Stichprobenmethode zwischen Proben basierend auf GSS, USS oder HCP Qualitative Analyse der wahrgenommenen Stichprobengenauigkeit, ermittelt mit einem Kurzformular Erkannte besorgniserregende Variante Fallberichtsformular (CRF) Bewertung grundlegender demografischer Merkmale und Interessenvariablen, wie im CRF-Formular separat angegeben Prävalenz besorgniserregender Varianten Impfstatus Reiseziele in den vergangenen drei Monaten n von Personen, bei denen eine nasopharyngeale Probenahme möglich ist, korrekt (Ratio) 2.3 Projektdesign

Dies ist eine monozentrische, randomisierte, kontrollierte Studie an einer Schweizer Teststation.

2.3.1 Pilotierung

Um die Probenqualität durch HCP oder telemedizinisch geführte Selbstproben zu beurteilen, können Ct-Werte, die bei der RT-PCR-Analyse eines COVID-19-Assays erhalten wurden, ein Haushaltsgen als Referenz verwendet werden.

Daher werden die Ermittler für den ersten Teil der Studie 10 Personen rekrutieren, bei denen die Ermittler eine OP+N-Probenahme zu zwei Zeitpunkten im Abstand von 15 Minuten durchführen und die Ct-Werte dieser beiden Werte vergleichen, um den Standard zu berechnen Abweichung und prüfen Sie, ob die erzeugte SD*1,96/√(Stichprobengröße) gleich der Fehlerspanne ist. Unser 95 %-Konfidenzintervall (KI) ist die Standardabweichung (SD) +/- die Fehlerspanne.

Alternativ bündeln die Ermittler bestätigte RT-PCRs von zwei/drei Abstrichproben zu einer und versetzen sie mit SARS-CoV-2-Standard. Als nächstes machen die Ermittler so viele Wiederholungen derselben Probe auf RT-PCR, dass Haushälter- und SARS-CoV-2-Gene verglichen werden. Der Vorteil hierbei ist, dass die Forscher über kontrolliertes biologisches Ausgangsmaterial verfügen und die resultierende SD / 95% CI nur die analytische und Laborprozessvariabilität betrifft. Beim ersten Ansatz testen die Ermittler auch die SD des Abstrichbeschaffers zusammen mit den Störungen, die vom Analyseprozess (Labor, Instrumente, Probenlagerung) ausgehen.

2.3.2. Randomisierte telemedizinische und HCP-Probenahme

Nach Abgabe der Einverständniserklärung durch Unterzeichnung des Einwilligungsformulars werden die Patienten randomisiert entweder OP+N GSS oder OP+N USS zugewiesen.

Nach Durchführung eines der beiden Verfahren werden sie weiterhin von HCP OP+N und HCP NP beprobt.

Die Ermittler beginnen die Bewertung mit den Methoden der Selbstprobenahme, um Verzerrungen zu reduzieren, die auftreten könnten, wenn sie die Probenahme des HCP erfahren.

Es werden schriftliche Anweisungen zur Durchführung eines Selbsttests bereitgestellt, die den Anweisungen entsprechen, die mit einem handelsüblichen Schnelltest-Set geliefert werden. Ein lehrreiches Online-Video-Tutorial oder ähnliches würde ebenfalls als neuster Stand der Technik gelten.30 Allerdings ist dies noch nicht flächendeckend mit allen verfügbaren Test-Sets umgesetzt, die derzeit schweizweit vertrieben werden.

Darüber hinaus wird zur Vermeidung von Verzerrungen im Stichprobenverfahren ausschließlich ein HCP an der Teststation als Stichprobenexperte der Studie bestimmt. Das HCP führt die NP- und OP+N-Probenahme nacheinander in einer zuvor randomisierten Reihenfolge durch.

Die telemedizinische Beratung erfolgt ausschließlich durch denselben HCP, um Interoperabilitätsunterschiede zu minimieren. Die standardisierte telemedizinische Probenahme wird an derselben Teststation in einem separaten leeren Raum durchgeführt, in dem ein Computer mit Anweisungen zum Anschluss für die telemedizinische Konsultation aufgestellt wird.

Während jedes Probenahmeverfahrens werden die Patienten entweder OP+N GSS oder OP+N USS zur PCR-Analyse sowie zum Antigentest unterzogen. Das bedeutet, dass jedem Teilnehmer innerhalb von 15 Minuten insgesamt sechsmal Proben von verschiedenen Stellen in den oberen Atemwegen entnommen werden. Die Übereinstimmung der Ergebnisse zwischen der Probenahme durch GSS vs. USS vs. HCPs wird bewertet.

Da der Zeitunterschied zwischen den Probenahmen den Ct-Wert beeinflussen kann, wird der Probenahmeprozess erst gestartet, wenn das HCP und der telemedizinische Supervisor bereit sind. Die drei verschiedenen Proben werden vor dem Transport im Kühlschrank der Teststation zwischen 2 °C und 8 °C gelagert.

Eine Gruppierung von Proben stellt sicher, dass Temperaturänderungen zwischen Proben desselben Teilnehmers konsistent sind.

PROJEKTPOPULATION UND STUDIENVERFAHREN 3.1 Projektpopulation, Einschluss- und Ausschlusskriterien

Allen Patienten, unabhängig von Symptomen, die sich an der Teststation SARS-CoV-2-Testung vorstellen, wird die Teilnahme an der Studie angeboten.

Studieneinschlusskriterien; Schriftliche Einverständniserklärung Patienten, die die Teststation für einen SARS-CoV-2-Test besuchen Einwilligung zur Einhaltung des Studienprotokolls Alter von 18 Jahren oder älter

Listen Sie die Ausschlusskriterien der Studie auf:

Weigerung, das Studienprotokoll einzuhalten Digitaler Analphabetismus (d.h. Patienten, die niemals Telemedizin nutzen würden, da sie sich nicht kompetent genug fühlen, die notwendigen Tools zu verwenden) Nicht deutsch- oder englischsprachige Personen, die in der Verwendung von diagnostischen Schnelltests geschult sind (HCP, Biologen), werden ausgeschlossen, um Verzerrungen zu reduzieren30

3.2 Rekrutierung, Screening und Aufklärungsverfahren Alle Kosten für Tests, die im Rahmen der Studie durchgeführt werden, werden von der Studie finanziert. Bei unveränderten Kosten wird ein kostenpflichtiger Reiseschein ausgestellt. Die Teilnahme an der Studie und der zeitliche Aufwand dafür sind freiwillig, kostenlos und für die Studienteilnehmer kostenlos. Jeder Studienteilnehmer erhält jedoch zu einem späteren Zeitpunkt einen Gutschein für eine kostenlose PCR-Testung.

Die Teilnehmer erhalten keine finanzielle Vergütung für die Teilnahme an dieser Studie. Jeder Studienteilnehmer erhält jedoch zu einem späteren Zeitpunkt einen Gutschein für eine kostenlose PCR-Testung.

Die Prüfer beenden die Rekrutierung entweder bei Erreichen der erforderlichen Stichprobengröße oder spätestens am 30.10.2022.

STATISTIK UND METHODIK 4.1. Statistischer Analyseplan

4.1.1 Randomisierung

Um die Verschleierung der Zuordnung zu gewährleisten, wird die Randomisierung mit einem Block von 170 in einem Zuordnungsverhältnis von 1:1 durch eine webbasierte unabhängige Randomisierungssoftware (Random Allocation Version 1.0) durchgeführt. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder OP+N GSS oder OP+N USS zugewiesen. Die Anweisungen zum zugewiesenen Verfahren werden in versiegelten undurchsichtigen Umschlägen aufbewahrt, die mit fortlaufenden Studiennummern gekennzeichnet sind und unmittelbar vor dem Abstrichtest geöffnet werden.

4.1.2 Stichprobenumfang

Die SD des Mittelwerts der Ct-Werte für die RT-PCR-Analyse mehrerer Proben ist in der Literatur nicht klar definiert und variiert zwischen den Studien.34,35

Wenn es wirklich keinen Unterschied zwischen der Standard- und der experimentellen Behandlung gibt, müssen sich 85 Patienten pro Gruppe zu 90 % sicher sein, dass die untere Grenze eines einseitigen 97,5-%-Konfidenzintervalls (oder gleichwertig eines zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls) über der Nichtunterlegenheitsgrenze von -3 liegen.

Wir haben daher einen Standardfehler von sechs geschätzt, der diese Varianz berücksichtigt. Darüber hinaus wurde die Grenze der Nichtunterlegenheit entsprechend der klinischen Signifikanz auf drei festgelegt.

Die Ergebnisse werden nach Symptomstatus, Alter und Geschlecht stratifiziert.

4.1.3 Hypothese

Primäres Ergebnis

NP HCP vs. OP+N HCP H0: μe - μs ≤ -d -> μ(NP HCP ct) - μ(OP+N HCP ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(NP HCP ct ) – μ(OP+NHCPct) > –3

OP+N HCP vs. OP+N GSS

H0: μe – μs ≤ –d -> μ(OP+N HCP ct) – μ(OP+N GSS ct) ≤ –3 H1: μe – μs > –d -> μ(OP+N HCP ct) – μ (OP+N GSS ct) > -3

OP+N HCP gegen OP+N USS

H0: μe – μs ≤ –d -> μ(OP+N HCP ct) – μ(OP+N USS ct) ≤ –3 H1: μe – μs > –d -> μ(OP+N HCP ct) – μ (OP+N USS ct) > -3

Sekundäres Ergebnis:

Wir werden das primäre Ergebnis nach Viruslast (niedrig, mittel, hoch) stratifizieren.

4.1.4. Statistischer Test

Eine Variante eines gepaarten Student-t-Tests oder Wilcoxon-Tests (falls nicht normalverteilt) mit Austausch von Null- und alternativen (entspannten) Hypothesen wird als Nicht-Unterlegenheitstest verwendet, um Unterschiede in der Zyklusschwelle (Ct, betrachtet als log2 -transformiertes Maß für die Menge der viralen RNA-Belastung) zwischen den NP- und OP/N-Proben (HCP und GSS). Die Stratifizierung für mögliche Confounder erfolgt mittels logistischer Regression.

Um die Übereinstimmung zwischen den Ansätzen zu zeigen und die Grenzen der Übereinstimmung abzuschätzen, und diese nicht zu groß sind, werden verschiedene grafische Methoden, wie z. B. Bland-Altman-Diagramme, verwendet, um die Übereinstimmung zwischen den Ansätzen zu zeigen.

4.2. Umgang mit fehlenden Daten Die Analyse basiert auf der Intention-to-treat-Annahme. Die gesammelten Daten bis zum Abbruch werden für die weitere Analyse einbezogen.