Telemedycznie wspomagane pobieranie próbek od pacjentów z COVID-19 – czy jakość pobierania próbek jest wystarczająca

TŁO I UZASADNIENIE PROJEKTU

Pandemia koronawirusa 2 (SARS-COV-2) zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej doprowadziła do ponad 3,8 miliarda zarejestrowanych testów, 275 milionów pozytywnych przypadków i 5 milionów zgonów na całym świecie. Wczesne i regularne badania są od samego początku ważnym filarem profilaktyki wtórnej.

Jednak ta pandemia sprzyjała również rozwiązaniom w postaci e-telemedycyny o ogromnie zwiększonej użyteczności.

Kilka pojawiających się problemów, takich jak korzystanie z technologii przez osoby starsze, dostępność szerokopasmowego dostępu do Internetu oraz wsparcie dla telemedycyny, można rozwiązać w najbliższej przyszłości, aby zwiększyć korzyści płynące z telemedycyny.

Wciąż bez odpowiedzi pozostaje pytanie, czy telemedycznie nadzorowane testy SARS-CoV-2 Rapid Antigen Tests nie są gorsze od tych samych testów przeprowadzanych przez przeszkolony personel w ośrodkach testowych.

W tym badaniu badacze mają na celu porównanie i ocenę wiarygodności i jakości pobierania próbek telemedycznie przeprowadzanych przez siebie szybkich testów do użytku profesjonalnego w porównaniu z profesjonalnym pobieraniem próbek przez personel medyczny.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​zastosowanie ścisłej standardowej procedury operacyjnej (SOP, w załączeniu) samopobieranie próbek z jamy ustnej i gardła + nosa (OP+N) (GSS) pod kontrolą nie jest gorsze od pobierania próbek z jamy nosowo-gardłowej (NP) lub OP+N wykonywanych przez służby zdrowia profesjonalistów (HCP) i że kierowane pobieranie próbek OP+N jest lepsze niż samodzielne pobieranie próbek OP+N bez nadzoru (USS).

CELE I PROJEKT PROJEKTU 2.1 Hipoteza i cel nadrzędny

Nasza hipoteza jest taka, że ​​zastosowanie ścisłej standardowej procedury operacyjnej (SOP, w załączeniu) samopobieranie próbek z jamy ustnej i gardła + nosa (OP+N) (GSS) pod kontrolą nie jest gorsze od pobierania próbek z jamy nosowo-gardłowej (NP) lub OP+N wykonywanych przez służby zdrowia profesjonalistów (HCP) i że kierowane pobieranie próbek OP+N jest lepsze niż samodzielne pobieranie próbek OP+N bez nadzoru (USS).

OP+N GSS nie jest gorszy od pobierania próbek z jamy nosowo-gardłowej (NP) wykonywanych przez HCP

OP+N GSS nie jest gorszy od OP+N wykonywanego przez HCP

OP+N GSS jest lepszy od nienadzorowanego OP+N USS

Badaczy interesuje również to, czy różnica między technikami pobierania próbek jest taka sama w zależności od miana wirusa SARS-CoV-2 (niskie, średnie, wysokie).

Kolejnym drugorzędowym punktem końcowym będzie liczba osób, u których możliwe jest prawidłowe pobranie próbki z nosogardzieli. Ze względu na brak komfortu, skrzywienie przegrody nosowej, a także polipy nosa u niewielkiego procenta populacji, badacze stawiają hipotezę, że u większości osób nie jest możliwe prawidłowe wykonanie wycinka nosogardzieli.

2.2 Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe

Wartość Ct definiuje się jako liczbę cykli wymaganych, aby sygnał przekroczył próg wykrywalności i może być stosowana jako surogat jakości próbkowania, ponieważ umożliwia ilościowe określenie ilości ekstrahowanego materiału.

Główne punkty końcowe:

Zgodność próbek dodatnich/ujemnych w testach antygenowych z próbkami opartymi na GSS, USS i HCP.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Gen porządkowy Porównanie Ct w oparciu o metodę pobierania próbek między próbkami w oparciu o geny GSS, USS lub HCP ORF1ab/RdRp-, E-, N- i S Porównanie wartości Ct w oparciu o metodę pobierania próbek między próbkami w oparciu o GSS, USS lub HCP Jakościowe analiza postrzeganej dokładności próbkowania ustalona za pomocą krótkiego formularza Wykryty wariant budzący obawy Formularz opisu przypadku (CRF) oceniający podstawowe dane demograficzne i zmienne będące przedmiotem zainteresowania wskazane oddzielnie w formularzu CRF Rozpowszechnienie wariantów budzących obawy Status immunizacji Miejsca podróży w ciągu ostatnich trzech miesięcy n osób, u których możliwe jest prawidłowe pobranie próbki z jamy nosowo-gardłowej (stosunek) 2.3 Projekt projektu

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone w szwajcarskiej stacji badawczej.

2.3.1 Pilotowanie

W celu oceny jakości pobierania próbek za pomocą HCP lub telemedycznie kierowanego samodzielnego pobierania próbek, wartości Ct uzyskanych w analizie RT-PCR testu COVID-19, w celach referencyjnych można wykorzystać gen metabolizmu podstawowego.

W związku z tym do pierwszej części badania badacze zrekrutują 10 osób, u których wykonają pobieranie próbek OP+N w dwóch punktach czasowych w odstępie 15 minut i porównają wartości Ct tych dwóch wartości w celu obliczenia standardu odchylenie i sprawdź, czy otrzymane SD*1,96/√ (wielkość próbki) jest równe marginesowi błędu. Nasz 95% przedział ufności (CI) będzie odchyleniem standardowym (SD) +/- margines błędu.

Alternatywnie, badacze połączą potwierdzone RT-PCR dwóch/trzech próbek wymazów w jedną i zaaplikują je standardem SARS-CoV-2. Następnie badacze wykonują tyle samo powtórzeń tej samej próbki w RT-PCR, porównując geny gospodyni i SARS-CoV-2. Zaletą jest to, że badacze będą mieli kontrolowany wyjściowy materiał biologiczny, a wynikowe SD / 95% CI będzie dotyczyć tylko zmienności procesu analitycznego i laboratoryjnego. Przy pierwszym podejściu badacze przetestują również SD nabywcy wymazu wraz z zakłóceniami pochodzącymi z procesu analitycznego (laboratorium, instrumenty, przechowywanie próbek).

2.3.2. Randomizowane pobieranie próbek telemedycznych i HCP

Po wyrażeniu świadomej zgody poprzez podpisanie formularza zgody, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do OP+N GSS - lub OP+N USS.

Po wykonaniu którejkolwiek z procedur będą nadal pobierane próbki przez HCP OP+N i HCP NP.

Badacze rozpoczną ocenę od metod samodzielnego pobierania próbek w celu zmniejszenia błędu systematycznego, który mógłby wystąpić, gdyby mieli do czynienia z pobieraniem próbek przez HCP.

Dostarczone zostaną pisemne instrukcje dotyczące przeprowadzania autotestu, stanowiące instrukcje dołączone do dostępnego w handlu zestawu szybkiego testu. Instruktażowy samouczek wideo online lub podobny również byłby uważany za najnowszy stan techniki.30 Jednak nie zostało to jeszcze kompleksowo wdrożone we wszystkich dostępnych zestawach testowych, które są obecnie dystrybuowane w całej Szwajcarii.

Ponadto, aby uniknąć stronniczości w procedurze pobierania próbek, na eksperta w zakresie pobierania próbek zostanie wyznaczony wyłącznie jeden HCP w stacji badawczej. HCP przeprowadzi sekwencyjne pobieranie próbek NP i OP+N w kolejności losowej.

Poradnictwo telemedyczne będzie wykonywane wyłącznie przez tego samego pracownika służby zdrowia, aby zminimalizować różnice w interoperacyjności. Wystandaryzowane pobieranie telemedyczne zostanie przeprowadzone na tym samym stanowisku badawczym, w osobnym pustym pomieszczeniu, w którym umieszczony zostanie komputer z instrukcją podłączenia do konsultacji telemedycznej.

Podczas każdej procedury pobierania próbek pacjenci będą poddawani OP+N GSS lub OP+N USS do analizy PCR, jak również do testów antygenowych. Oznacza to, że każdy uczestnik zostanie pobrany łącznie sześć razy w ciągu 15 minut z różnych miejsc w górnych drogach oddechowych. Oceniona zostanie zgodność wyników między pobieraniem próbek przez GSS vs. USS vs. HCP.

Ponieważ różnica czasu między pobraniem próbek może mieć wpływ na wartość Ct, proces pobierania próbek rozpocznie się dopiero wtedy, gdy HCP i opiekun telemedyczny będą gotowi. Przed transportem trzy różne próbki będą przechowywane w lodówce stacji testowej w temperaturze od 2°C do 8°C.

Grupowanie próbek zapewni spójność zmian temperatury między próbkami pochodzącymi od tego samego uczestnika.

POPULACJA PROJEKTÓW I PROCEDURY BADANIA 3.1 Populacja projektów, kryteria włączenia i wyłączenia

Wszyscy pacjenci, niezależnie od objawów, którzy zgłoszą się do Stacji Testów SARS-CoV-2 zostaną zaproszeni do udziału w badaniu.

Kryteria włączenia do badania; Pisemna świadoma zgoda Pacjenci zgłaszający się do stacji testowej w celu wykonania testu SARS-CoV-2 Zgoda na zastosowanie się do protokołu badania Wiek 18 lat lub więcej

Wymień kryteria wykluczenia z badania:

Odmowa zastosowania się do protokołu badania Analfabetyzm cyfrowy (tj. pacjenci, którzy nigdy nie skorzystaliby z telemedycyny, ponieważ nie czują się na tyle kompetentni, aby posługiwać się niezbędnymi narzędziami) Nieznający języka niemieckiego lub angielskiego Osoby przeszkolone w stosowaniu szybkich testów diagnostycznych (HCP, biolodzy) zostaną wykluczone w celu zmniejszenia stronniczości30

3.2 Rekrutacja, selekcja i procedura świadomej zgody Wszystkie koszty badań przeprowadzonych w ramach badania zostaną sfinansowane z badania. Odpłatne zaświadczenie o podróży zostanie wydane za niezmienione koszty. Udział w badaniu i spędzanie na nim czasu jest dobrowolne, bezpłatne i bezpłatne dla uczestników badania. Jednak każdy uczestnik badania otrzyma voucher na bezpłatne badanie PCR w późniejszym terminie.

Uczestnicy nie otrzymają wynagrodzenia finansowego za udział w tym badaniu. Jednak każdy uczestnik badania otrzyma voucher na bezpłatne badanie PCR w późniejszym terminie.

Badacze zakończą rekrutację po osiągnięciu wymaganej liczebności próby lub nie później niż 30 października 2022 r.

STATYSTYKA I METODOLOGIA 4.1. Plan analizy statystycznej

4.1.1 Randomizacja

Aby zapewnić ukrycie alokacji, randomizacja zostanie przeprowadzona z blokiem 170 w stosunku alokacji 1: 1 przez niezależne internetowe oprogramowanie do randomizacji (wersja Random Allocation 1.0). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do OP+N GSS lub OP+N USS. Instrukcja dotycząca przydzielonej procedury będzie przechowywana w zapieczętowanych nieprzejrzystych kopertach oznaczonych kolejnymi numerami badań i otwieranych bezpośrednio przed pobraniem wymazu.

4.1.2 Wielkość próby

SD średnich wartości Ct dla analizy RT-PCR wielu próbek nie jest jasno określone w literaturze i różni się w zależności od badania.34,35

Jeśli naprawdę nie ma różnicy między leczeniem standardowym a eksperymentalnym, to wymaga się, aby 85 pacjentów na grupę miało 90% pewności, że dolna granica jednostronnego 97,5% przedziału ufności (lub równoważnie 95% dwustronnego przedziału ufności) będzie powyżej granicy non-inferiority wynoszącej -3.

W związku z tym oszacowaliśmy błąd standardowy wynoszący sześć, który odpowiada za tę wariancję. Ponadto granicę nie-gorszości ustalono na trzy zgodnie z istotnością kliniczną.

Wyniki zostaną podzielone według stanu objawów, wieku i płci.

4.1.3 Hipoteza

Podstawowy wynik

NP HCP vs OP+N HCP H0: μe - μs ≤ -d -> μ(NP HCP ct) - μ(OP+N HCP ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(NP HCP ct) ) - μ(OP+N HCP ct) > -3

OP+N HCP vs OP+N GSS

H0: μe - μs ≤ -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ(OP+N GSS ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ (OP+N GSS ct) > -3

OP+N HCP kontra OP+N USS

H0: μe - μs ≤ -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ(OP+N USS ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ (OP+N USS ct) > -3

Wynik drugorzędny:

Rozwarstwimy główny wynik według miana wirusa (niski, średni, wysoki).

4.1.4. Test statystyczny

Wariant sparowanego testu t-studenta lub testu Wilcoxona (jeśli rozkład nie jest normalny) z wymianą hipotez zerowych i alternatywnych (zrelaksowanych) zostanie użyty jako test non-inferiority do oceny różnic w progu cyklu (Ct, rozpatrywany jako log2 -transformowana miara ilości ładunku wirusowego RNA) między próbkami NP i OP/N (HCP i GSS). Stratyfikacja możliwych czynników zakłócających zostanie przeprowadzona przy użyciu regresji logistycznej.

W celu wykazania zgodności podejść i oszacowania granic zgodności, które nie są zbyt duże, do pokazania zgodności podejść zostaną wykorzystane różne metody graficzne, takie jak diagramy Blanda Altmana.

4.2. Postępowanie z brakującymi danymi Analiza opiera się na założeniu zamiaru leczenia. Zebrane dane do momentu rezygnacji zostaną włączone do dalszej analizy.