Campionamento telemedico assistito di pazienti COVID-19: la qualità del campionamento è sufficiente

BACKGROUND E RAZIONALE DEL PROGETTO

La pandemia di sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-COV-2) ha provocato oltre 3,8 miliardi di test registrati, 275 milioni di casi positivi e 5 milioni di morti in tutto il mondo. I test precoci e regolari sono stati sin dall'inizio un importante pilastro della prevenzione secondaria.

Tuttavia, questa pandemia ha anche favorito soluzioni sotto forma di telemedicina elettronica con un'applicabilità enormemente aumentata.

Diversi problemi emergenti, come l'uso della tecnologia da parte degli anziani, la disponibilità di accesso a Internet ad alta capacità e il supporto per la telemedicina, possono essere superati nel prossimo futuro per aumentare i benefici della telemedicina.

La questione se i test con supervisione telemedica con i test rapidi dell'antigene SARS-CoV-2 non siano inferiori agli stessi test eseguiti da personale addestrato nei centri di test è ancora senza risposta.

Con questo studio, i ricercatori mirano a confrontare e valutare l'affidabilità e la qualità del campionamento dei test rapidi autoeseguiti telemedicinamente guidati per uso professionale rispetto al campionamento professionale da parte del personale sanitario.

La nostra ipotesi è che, applicando una rigorosa procedura operativa standard (SOP, allegata), l'autocampionamento guidato orofaringeo + nasale (OP+N) (GSS) non sia inferiore al prelievo nasofaringeo (NP) o OP+N eseguito dall'assistenza sanitaria professionisti (HCP) e che il campionamento OP+N guidato è superiore all'autocampionamento OP+N non supervisionato (USS).

OBIETTIVI E PROGETTAZIONE DEL PROGETTO 2.1 Ipotesi e obiettivo primario

La nostra ipotesi è che, applicando una rigorosa procedura operativa standard (SOP, allegata), l'autocampionamento guidato orofaringeo + nasale (OP+N) (GSS) non sia inferiore al prelievo nasofaringeo (NP) o OP+N eseguito dall'assistenza sanitaria professionisti (HCP) e che il campionamento OP+N guidato è superiore all'autocampionamento OP+N non supervisionato (USS).

OP + N GSS non è inferiore al campionamento nasofaringeo (NP) eseguito da HCP

OP+N GSS non è inferiore a OP+N eseguito da HCP

OP+N GSS è superiore a OP+N USS senza supervisione

I ricercatori sono anche interessati a sapere se la differenza tra le tecniche di campionamento è la stessa a seconda della carica virale SARS-CoV-2 (bassa, media, alta).

Un altro endpoint secondario sarà in quante persone è possibile eseguire correttamente un campionamento nasofaringeo. A causa della mancanza di comfort, della deviazione del setto e dei polipi nasali in una piccola percentuale della popolazione, gli investigatori ipotizzano che nella maggioranza delle persone non sia possibile eseguire correttamente un prelievo nasofaringeo.

2.2 Endpoint primari e secondari

Il valore Ct è definito come il numero di cicli necessari affinché un segnale attraversi la soglia di rilevamento e può essere utilizzato come surrogato della qualità del campionamento, in quanto consente di quantificare la quantità di materiale che viene estratto.

Endpoint primari:

Concordanza di campioni positivi/negativi nei test dell'antigene con campioni basati su GSS, USS e HCP.

Endpoint secondari:

Confronto Ct del gene housekeeping basato sul metodo di campionamento tra campioni basati sui geni GSS, USS o HCP ORF1ab/RdRp-, E-, N- e S Confronto del valore Ct basato sul metodo di campionamento tra campioni basati su GSS, USS o HCP Qualitativo analisi dell'accuratezza del campionamento percepita stabilita con un modulo breve Rilevata variante preoccupante Case report form (CRF) valutazione dei dati demografici di base e delle variabili di interesse come indicato separatamente nel modulo CRF Prevalenza delle varianti preoccupanti Stato vaccinale Destinazioni di viaggio nei tre mesi trascorsi n di persone in cui è possibile eseguire correttamente un campionamento nasofaringeo (rapporto) 2.3 Disegno del progetto

Questo è uno studio monocentrico, randomizzato e controllato presso una stazione di test svizzera.

2.3.1 Pilotaggio

Al fine di valutare la qualità del campionamento mediante HCP o autocampionamento telemedico guidato, i valori Ct ottenuti nell'analisi RT-PCR di un test COVID-19, è possibile utilizzare come riferimento un gene housekeeping.

Quindi, per la prima parte dello studio, gli investigatori recluteranno 10 persone in cui gli investigatori eseguiranno un campionamento OP + N in due punti temporali, a 15 minuti di distanza, e confronteranno i valori Ct di questi due valori per calcolare lo standard deviazione e vedere se la SD*1.96/√(dimensione del campione) prodotta è uguale al margine di errore. Il nostro intervallo di confidenza (CI) al 95% sarà la deviazione standard (DS) +/- il margine di errore.

In alternativa, gli investigatori riuniranno RT-PCR confermate di due/tre campioni di tampone in uno e li arricchiranno con lo standard SARS-CoV-2. Successivamente, i ricercatori eseguono altrettante ripetizioni dello stesso campione su RT-PCR confrontando i geni della governante e della SARS-CoV-2. Il vantaggio qui è che gli investigatori avranno materiale biologico di partenza controllato e il risultante SD / 95% CI riguarderà solo la variabilità del processo analitico e di laboratorio. Con il primo approccio, gli investigatori testeranno anche la SD del procuratore del tampone, insieme all'interferenza proveniente dal processo analitico (laboratorio, strumenti, conservazione del campione).

2.3.2. Campionamento randomizzato telemedico e HCP

Dopo aver dato il consenso informato firmando il modulo di consenso, i pazienti verranno randomizzati a OP + N GSS - o a OP + N USS.

Dopo aver eseguito entrambe le procedure, continueranno a essere campionati da HCP OP+N e HCP NP.

Gli investigatori inizieranno la valutazione con i metodi di autocampionamento al fine di ridurre i bias che potrebbero verificarsi se dovessero sperimentare il campionamento dell'operatore sanitario.

Verranno fornite istruzioni scritte su come eseguire un autotest, che rappresentano le istruzioni fornite con un set di test rapido disponibile in commercio. Un video tutorial online didattico o simile rappresenterebbe anche l'ultimo stato dell'arte.30 Tuttavia, questo non è stato ancora implementato in modo completo con tutti i set di test disponibili che vengono attualmente distribuiti in tutta la Svizzera.

Inoltre, per evitare distorsioni nella procedura di campionamento, sarà designato esclusivamente un operatore sanitario presso la stazione di test come esperto di campionamento dello studio. L'operatore sanitario eseguirà il campionamento NP e OP+N in sequenza in un ordine precedentemente randomizzato.

La guida telemedica sarà effettuata esclusivamente dallo stesso operatore sanitario al fine di ridurre al minimo le differenze di interoperabilità. Il campionamento telemedico standardizzato sarà condotto presso la stessa stazione di test, in una stanza vuota separata in cui verrà collocato un computer con le istruzioni su come connettersi per la consultazione telemedica.

Durante ogni procedura di campionamento, i pazienti saranno sottoposti a OP+N GSS o OP+N USS per l'analisi PCR, nonché per i test antigenici. Ciò significa che ogni partecipante verrà campionato per un totale di sei volte entro 15 minuti da diverse posizioni nel tratto respiratorio superiore. Verrà valutata la concordanza dei risultati tra campionamento da parte di GSS vs. USS vs. HCP.

Poiché la differenza di tempo tra i campionamenti può influenzare il valore Ct, il processo di campionamento verrà avviato solo quando l'operatore sanitario e il supervisore telemedico saranno pronti. I tre diversi campioni verranno conservati nel frigorifero della stazione di test tra 2°C e 8°C prima del trasporto.

Un raggruppamento di campioni garantirà che le variazioni di temperatura siano coerenti tra i campioni dello stesso partecipante.

POPOLAZIONE DEL PROGETTO E PROCEDURE DI STUDIO 3.1 Popolazione del progetto, criteri di inclusione ed esclusione

A tutti i pazienti, indipendentemente dai sintomi, che si presenteranno al Test-station SARS-CoV-2 sarà offerto di partecipare allo studio.

Criteri di inclusione nello studio; Consenso informato scritto Pazienti che visitano la stazione di test per un test SARS-CoV-2 Consenso a rispettare il protocollo di studio Età di 18 anni o più

Elenca i criteri di esclusione dallo studio:

Rifiuto al rispetto del protocollo di studio Analfabetismo digitale (es. pazienti che non userebbero mai la telemedicina poiché non si sentono abbastanza competenti per utilizzare gli strumenti necessari) Non parlano tedesco o inglese Le persone formate all'uso di test diagnostici rapidi (operatori sanitari, biologi) saranno escluse per ridurre i bias30

3.2 Reclutamento, screening e procedura di consenso informato Tutti i costi per i test eseguiti nell'ambito dello studio saranno finanziati dallo studio. Verrà rilasciato un certificato di viaggio pagabile per i costi invariati. La partecipazione allo studio e il trascorrere del tempo su di esso è volontaria, gratuita e senza alcun costo per i partecipanti allo studio. Tuttavia, ogni partecipante allo studio riceverà un buono per il test PCR gratuito in un secondo momento.

I partecipanti non riceveranno alcun compenso finanziario per la partecipazione a questo studio. Tuttavia, ogni partecipante allo studio riceverà un buono per il test PCR gratuito in un secondo momento.

Gli investigatori devono terminare il reclutamento quando raggiungono la dimensione del campione necessaria o non oltre il 30 ottobre 2022.

STATISTICA E METODOLOGIA 4.1. Piano di analisi statistica

4.1.1 Randomizzazione

Per garantire l'occultamento dell'allocazione, la randomizzazione verrà eseguita con un blocco di 170 in un rapporto di allocazione 1:1 da un software di randomizzazione indipendente basato sul web (Random Allocation versione 1.0). I pazienti verranno assegnati in modo casuale a OP + N GSS o a OP + N USS. Le istruzioni sulla procedura assegnata saranno conservate in buste opache sigillate etichettate con numeri di studio sequenziali e aperte subito prima del test del tampone.

4.1.2 Dimensione del campione

La DS della media dei valori Ct per l'analisi RT-PCR di più campioni non è chiaramente definita in letteratura e varia tra gli studi.34,35

Se non c'è davvero alcuna differenza tra il trattamento standard e quello sperimentale, allora 85 pazienti per gruppo devono essere sicuri al 90% che il limite inferiore di un intervallo di confidenza unilaterale del 97,5% (o equivalentemente un intervallo di confidenza bilaterale del 95%) sarà superiore al limite di non inferiorità di -3.

Pertanto, abbiamo stimato un errore standard di sei che tiene conto di questa varianza. Inoltre, il limite di non inferiorità è stato fissato a tre in base alla significatività clinica.

I risultati saranno stratificati per stato dei sintomi, età e sesso.

4.1.3 Ipotesi

Il risultato principale

NP HCP vs OP+N HCP H0: μe - μs ≤ -d -> μ(NP HCP ct) - μ(OP+N HCP ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(NP HCP ct ) - μ(OP+N HCP ct) > -3

OP+N HCP vs OP+N GSS

H0: μe - μs ≤ -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ(OP+N GSS ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ (OP+N GSS ct) > -3

OP+N HCP contro OP+N USS

H0: μe - μs ≤ -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ(OP+N USS ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ (OP+N USS ct) > -3

Esito secondario:

Stratificare l'esito primario per carica virale (bassa, media, alta).

4.1.4. Prova statistica

Come test di non inferiorità per valutare le differenze nella soglia del ciclo (Ct, considerato come log2 -misura trasformata della quantità di carica di RNA virale) tra i campioni NP e OP/N (HCP e GSS). La stratificazione per possibili fattori confondenti sarà effettuata utilizzando la regressione logistica.

Per mostrare l'accordo tra gli approcci e stimare i limiti dell'accordo e quelli non troppo grandi, verranno utilizzati diversi metodi grafici, come i diagrammi di Bland Altman per mostrare l'accordo tra gli approcci.

4.2. Gestione dei dati mancanti L'analisi si basa sul presupposto dell'intenzione di trattare. I dati raccolti fino all'abbandono saranno inclusi per ulteriori analisi.