Amostragem Assistida por Telemedicina de Pacientes com COVID-19 - A Qualidade da Amostragem é Suficiente

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO DO PROJETO

A pandemia do Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-COV-2) resultou em mais de 3,8 bilhões de testes registrados, 275 milhões de casos positivos e 5 milhões de mortes em todo o mundo. O teste precoce e regular tem sido um pilar importante da prevenção secundária desde o início.

No entanto, essa pandemia também promoveu soluções na forma de telemedicina com aplicabilidade enormemente aumentada.

Várias questões emergentes, como o uso de tecnologia por idosos, a disponibilidade de acesso à Internet de alta capacidade e o suporte à telemedicina, podem ser superadas em um futuro próximo para aumentar os benefícios da telemedicina.

A questão de saber se o teste supervisionado por telemedicina com testes rápidos de antígeno SARS-CoV-2 não é inferior aos mesmos testes realizados por pessoal treinado em centros de teste ainda não foi respondida.

Com este estudo, os investigadores pretendem comparar e avaliar a confiabilidade e a qualidade da amostragem de testes rápidos auto-realizados guiados por telemedicina para uso profissional em comparação com a amostragem profissional por profissionais de saúde.

Nossa hipótese é que, aplicando um procedimento operacional padrão estrito (SOP, anexo), a auto-amostragem orofaríngea + nasal (OP+N) guiada (GSS) não é inferior à amostragem nasofaríngea (NP) ou OP+N realizada por profissionais de saúde profissionais (HCP), e que a amostragem OP+N guiada é superior à auto-amostragem OP+N não supervisionada (USS).

OBJETIVOS E DESENHO DO PROJETO 2.1 Hipótese e objetivo principal

Nossa hipótese é que, aplicando um procedimento operacional padrão estrito (SOP, anexo), a auto-amostragem orofaríngea + nasal (OP+N) guiada (GSS) não é inferior à amostragem nasofaríngea (NP) ou OP+N realizada por profissionais de saúde profissionais (HCP), e que a amostragem OP+N guiada é superior à auto-amostragem OP+N não supervisionada (USS).

OP+N GSS não é inferior à amostragem nasofaríngea (NP) realizada pelo profissional de saúde

OP+N GSS não é inferior ao OP+N realizado por HCP

OP+N GSS é superior ao OP+N USS não supervisionado

Os investigadores também estão interessados ​​em saber se a diferença entre as técnicas de amostragem é a mesma dependendo da carga viral SARS-CoV-2 (baixa, média, alta).

Outro ponto final secundário será em quantas pessoas uma amostragem nasofaríngea executada corretamente é possível. Devido à falta de conforto, desvio de septo, bem como pólipos nasais em uma pequena porcentagem da população, os investigadores levantam a hipótese de que na maioria das pessoas não é possível executar corretamente uma amostragem nasofaríngea.

2.2 Desfechos primários e secundários

O valor Ct é definido como o número de ciclos necessários para um sinal cruzar o limiar de detecção e pode ser usado como um substituto para a qualidade da amostragem, pois permite quantificar a quantidade de material que está sendo extraído.

Pontos finais primários:

Concordância de amostras positivas/negativas em testes de antígeno com amostras baseadas em GSS, USS e HCP.

Pontos de extremidade secundários:

Comparação de Ct do gene doméstico com base no método de amostragem entre amostras com base em GSS, USS ou HCP ORF1ab/RdRp-, E-, N- e S genes Comparação do valor de Ct com base no método de amostragem entre amostras com base em GSS, USS ou HCP Qualitativo análise da precisão da amostragem percebida estabelecida com um formulário curto Variante detectada de preocupação Formulário de relatório de caso (CRF) avaliando dados demográficos básicos e variáveis ​​de interesses conforme indicado separadamente no formulário CRF Prevalência de variantes de preocupação Status de imunização Destinos de viagem nos últimos três meses n de pessoas nas quais uma amostragem nasofaríngea é possível corretamente (proporção) 2.3 Desenho do projeto

Este é um estudo de centro único, randomizado e controlado em uma estação de teste suíça.

2.3.1 Pilotagem

Para avaliar a qualidade da amostragem por HCP ou auto-amostragem guiada por telemedicina, os valores de Ct obtidos na análise RT-PCR de um ensaio COVID-19, um gene de limpeza pode ser usado como referência.

Portanto, para a primeira parte do estudo, os investigadores recrutarão 10 pessoas nas quais os investigadores realizarão uma amostragem OP+N em dois momentos, com 15 minutos de intervalo, e compararão os valores de Ct desses dois valores para calcular o padrão desvio e veja se o SD*1.96/√(tamanho da amostra) produzido é igual à margem de erro. Nosso intervalo de confiança (CI) de 95% será o desvio padrão (SD) +/- a margem de erro.

Como alternativa, os investigadores reunirão RT-PCRs confirmados de duas/três amostras de zaragatoa em uma e adicionarão o padrão SARS-CoV-2 a elas. Em seguida, os investigadores fazem o mesmo número de repetições da mesma amostra em RT-PCR, comparando os genes de governanta e SARS-CoV-2. A vantagem aqui é que os investigadores terão material biológico de partida controlado e o SD / 95% CI resultante se referirá apenas à variabilidade do processo analítico e laboratorial. Com a primeira abordagem, os investigadores também testarão o SD do colhedor do swab, juntamente com a interferência proveniente do processo analítico (laboratório, instrumentos, armazenamento de amostras).

2.3.2. Amostragem randomizada de telemedicina e HCP

Depois de dar consentimento informado assinando o formulário de consentimento, os pacientes serão randomizados para OP+N GSS - ou OP+N USS.

Depois de executar qualquer um dos procedimentos, eles continuarão a ser amostrados por HCP OP+N e HCP NP.

Os investigadores iniciarão a avaliação com os métodos de auto-amostragem para reduzir o viés que pode ocorrer se eles experimentarem a amostragem do HCP.

Serão fornecidas instruções escritas sobre como realizar um autoteste, representando as instruções que acompanham um conjunto de teste rápido disponível comercialmente. Um tutorial em vídeo on-line instrutivo ou similar também contaria como o estado da arte mais recente.30 No entanto, isso ainda não foi implementado de forma abrangente com todos os conjuntos de teste disponíveis que estão sendo distribuídos atualmente na Suíça.

Além disso, para evitar viés no procedimento de amostragem, apenas um HCP na estação de teste será designado como especialista em amostragem do estudo. O HCP realizará a amostragem NP e OP+N sequencialmente em uma ordem previamente aleatória.

A orientação telemédica será feita exclusivamente pelo mesmo HCP de forma a minimizar as diferenças de interoperabilidade. A amostragem telemédica padronizada será realizada na mesma estação de teste, em uma sala vazia separada na qual será colocado um computador com instruções sobre como se conectar para a consulta telemédica.

Durante cada procedimento de amostragem, os pacientes serão submetidos a OP+N GSS ou OP+N USS para análise de PCR, bem como para testes antigênicos. Isso significa que cada participante será amostrado um total de seis vezes em 15 minutos de diferentes locais no trato respiratório superior. A concordância dos resultados entre a amostragem por GSS vs. USS vs. HCPs será avaliada.

Como a diferença de tempo entre as amostragens pode influenciar o valor de Ct, o processo de amostragem só será iniciado quando o HCP e o supervisor telemédico estiverem prontos. As três amostras diferentes serão armazenadas na geladeira da estação de teste entre 2°C-8°C antes do transporte.

Um agrupamento de amostras garantirá que as mudanças de temperatura sejam consistentes entre as amostras do mesmo participante.

POPULAÇÃO DO PROJETO E PROCEDIMENTOS DO ESTUDO 3.1 População do projeto, critérios de inclusão e exclusão

Todos os pacientes, independentemente dos sintomas, que se apresentarem na Test-station SARS-CoV-2 serão convidados a participar do estudo.

Critérios de inclusão do estudo; Consentimento informado por escrito Pacientes que visitam a estação de teste para um teste SARS-CoV-2 Consentimento para cumprir o protocolo do estudo Idade de 18 anos ou mais

Liste os critérios de exclusão do estudo:

Recusa em cumprir o protocolo do estudo Analfabetismo digital (i.e. pacientes que nunca usariam a telemedicina, pois não se sentem competentes o suficiente para usar as ferramentas necessárias) Não falam alemão ou inglês Pessoas treinadas no uso de testes de diagnóstico rápido (HCP, biólogos) serão excluídas para reduzir o viés30

3.2 Recrutamento, triagem e procedimento de consentimento informado Todos os custos dos testes realizados no âmbito do estudo serão financiados pelo estudo. Um certificado de viagem pagável será emitido para custos inalterados. A participação no estudo e o tempo dedicado a ele são voluntários, gratuitos e sem nenhum custo para os participantes do estudo. No entanto, cada participante do estudo receberá um voucher para teste gratuito de PCR em uma data posterior.

Os participantes não receberão compensação financeira pela participação neste estudo. No entanto, cada participante do estudo receberá um voucher para teste gratuito de PCR em uma data posterior.

Os investigadores devem encerrar o recrutamento quando atingirem o tamanho necessário da amostra ou até 30 de outubro de 2022.

ESTATÍSTICA E METODOLOGIA 4.1. Plano de análise estatística

4.1.1 Randomização

Para garantir a ocultação da alocação, a randomização será realizada com um bloco de 170 em uma proporção de alocação de 1:1 por um software de randomização independente baseado na Web (Random Allocation versão 1.0). Os pacientes serão designados aleatoriamente para OP+N GSS ou OP+N USS. As instruções sobre o procedimento atribuído serão mantidas em envelopes opacos selados, rotulados com números de estudo sequenciais e abertos imediatamente antes do teste de zaragatoa.

4.1.2 Tamanho da amostra

O SD da média dos valores de Ct para análise de RT-PCR de múltiplas amostras não está claramente definido na literatura e varia entre os estudos.34,35

Se realmente não houver diferença entre o tratamento padrão e o experimental, então são necessários 85 pacientes por grupo para ter 90% de certeza de que o limite inferior de um intervalo de confiança unilateral de 97,5% (ou equivalentemente um intervalo de confiança bilateral de 95%) estará acima do limite de não inferioridade de -3.

Portanto, estimamos um erro padrão de seis que responde por essa variação. Além disso, o limite de não inferioridade foi estabelecido em três de acordo com a significância clínica.

Os resultados serão estratificados por status de sintoma, idade e sexo.

4.1.3 Hipótese

Resultado primário

NP HCP vs OP+N HCP H0: μe - μs ≤ -d -> μ(NP HCP ct) - μ(OP+N HCP ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(NP HCP ct ) - μ(OP+N HCP ct) > -3

OP+N HCP vs OP+N GSS

H0: μe - μs ≤ -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ(OP+N GSS ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ (OP+N GSS ct) > -3

OP+N HCP vs OP+N USS

H0: μe - μs ≤ -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ(OP+N USS ct) ≤ -3 H1: μe - μs > -d -> μ(OP+N HCP ct) - μ (OP+N USSct) > -3

Resultado secundário:

Iremos estratificar o desfecho primário por carga viral (baixa, média, alta).

4.1.4. teste estatístico

Uma variante de um teste t de Student pareado ou teste de Wilcoxon (se distribuição não normal) com troca de hipóteses nula e alternativa (relaxada) será usada como teste de não inferioridade para avaliar diferenças no limiar do ciclo (Ct, considerado como um log2 -medida transformada da quantidade de carga de RNA viral) entre as amostras NP e OP/N (HCP e GSS). A estratificação para possíveis fatores de confusão será feita por meio de regressão logística.

Para mostrar a concordância entre as abordagens e estimar os limites de concordância e que não sejam muito grandes, diferentes métodos gráficos, como diagramas de Bland Altman, serão usados ​​para mostrar a concordância entre as abordagens.

4.2. Tratamento de dados perdidos A análise é baseada na suposição de intenção de tratar. Os dados coletados até o abandono serão incluídos para análise posterior.