Behandlung von COVID-19-Folgen einer postakuten kognitiven Beeinträchtigung mit tDCS (PASC)

Bis zum 1. August 2021 hatte die neuartige Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), eine durch das schwere akute respiratorische Syndrom (SARS-CoV-2) verursachte Infektion, über 200 Millionen Menschen infiziert und weltweit mehr als 4 Millionen Todesfälle verursacht. Nach Abklingen der akuten Phase der Erkrankung berichten viele Patienten von anhaltenden Symptomen, die weit über die Folgen der Lungenbeteiligung selbst hinausgehen und chronische Folgen von COVID-19 auferlegen können. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation tritt das Post-COVID-19-Syndrom bei Personen mit einer Vorgeschichte einer wahrscheinlichen oder bestätigten SARS-CoV-2-Infektion auf, normalerweise 3 Monate nach dem Beginn von COVID-19 mit Symptomen und einer Dauer von mindestens 2 Monaten und kann nicht sein durch eine Alternativdiagnose erklärt. Die häufigsten Beschwerden sind extreme Müdigkeit, Unfähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, die mit körperlicher oder kognitiver Anstrengung verbunden sind, emotionale Dysregulation, mentaler Nebel und andere Symptome einer kognitiven Beeinträchtigung. Die Symptome können nach der anfänglichen Genesung von einer akuten COVID-19-Episode neu auftreten oder nach der ursprünglichen Erkrankung bestehen bleiben. Die Symptome können auch schwanken oder im Laufe der Zeit wiederkehren.

Angesichts der steigenden Zahl von COVID-19-Fällen besteht ein dringender Bedarf, Behandlungsalternativen für PASC-bedingte kognitive und Gedächtnisdefizite zu entwickeln. In diesem Zusammenhang ist die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS oder tDCS) eine nicht-invasive Intervention zur Hirnstimulation, die in diesen Fällen vielversprechend sein kann. Es stellt eine interessante Möglichkeit dar, auf die neuronalen Schaltkreise abzuzielen, die neurologischen, kognitiven und psychiatrischen Störungen zugrunde liegen. Sobald zum Beispiel ein neuronaler Zielschaltkreis als eine verwandte Region von Interesse für eine neuropsychiatrische Störung identifiziert wurde, könnten Neuromodulationsverfahren verwendet werden, um Aktivitäten in der Zielregion selektiv zu modifizieren. Bei tDCS wird ein elektrischer Gleichstrom geringer Intensität (z. B. typischerweise 1–4 mA) durch mindestens zwei Elektroden (d. h. Anode und Kathode) geleitet, die nicht-invasiv auf die Kopfhaut aufgebracht werden. TDCS moduliert die neuronale Aktivität auf Netzwerkebene, indem es einen Stromfluss um Neuronen herum erzeugt und zu einer schrittweisen Änderung der neuronalen Membranpotentiale führt. Solche potenziellen Änderungen wiederum führen zu einer Reihe von Änderungen in der neuronalen Funktion, wie beispielsweise einer Änderung der Feuerrate.

Somit kann tDCS langfristige Veränderungen der Gehirnaktivität induzieren. Die Lernfähigkeit erfordert funktionelle Veränderungen, die durch tDCS induziert werden können, was diese Technik zu einem vielversprechenden Werkzeug zur Verbesserung der kognitiven Leistung macht. Tatsächlich wurde tDCS bereits erfolgreich in Nicht-COVID-19-Proben eingesetzt, um die kognitive Leistung in mehreren Bereichen wie Arbeitsgedächtnis, episodisches Gedächtnis, Exekutivfunktionen und Sprache zu verbessern. Es ist auch erwähnenswert, dass tDCS eindeutige oder wahrscheinliche Beweise für die Wirksamkeit bei mehreren neuropsychiatrischen Störungen darstellt, die oft von kognitiven Defiziten begleitet werden, wie Sucht, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit (motorische und kognitive Beeinträchtigung), Epilepsie, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit , und Depressionen.

TDCS hat attraktive Vorteile für den klinischen Einsatz, wie z. B. Erschwinglichkeit, niedrigere Kosten als Magnetstimulation, Benutzerfreundlichkeit und Bedienung, insbesondere für kundenspezifische Geräte, und Tragbarkeit. Tatsächlich ermöglicht die Entwicklung tragbarer Geräte mit Fernbedienung eine größere Benutzerfreundlichkeit und Durchführbarkeit in unkontrollierten Pandemieszenarien. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass die Wirkungen von tDCS durch eine gleichzeitig verabreichte Intervention verstärkt werden können. Neurophysiologische Studien haben gezeigt, dass tDCS-Parameter, die in der klinischen Praxis verwendet werden, einen unwahrscheinlichen Einfluss auf neurales Spiking haben, da eine solche Modulation nur bei Dosen ≥ 4,5 mA erreicht wird. Vielmehr lassen sich die Auswirkungen von tDCS auf das Verhalten am besten durch die Modulation der laufenden Aktivität erklären. Gemäß der Hypothese der "selektiven Aktivität" moduliert tDCS bevorzugt ein bereits aktiviertes neuronales Netzwerk, anstatt inaktive neuronale Netzwerke zu trennen. Zum Beispiel erhöhte in vitro-Gleichstromstimulation (DCS) vorzugsweise die Plastizität in einem zuvor mit 0,1 Hz stimulierten synaptischen Weg, während DCS allein ohne Voraktivierung die synaptische Wirksamkeit nicht beeinflusste. Eine andere Studie zeigte, dass anodische DCS die durch Hochfrequenzstimulation induzierte Langzeitpotenzierung (LTP) erhöhte, aber LTP per se nicht induzierte. Mit anderen Worten, präklinische Studien haben gezeigt, dass tDCS zu unspezifisch ist, um die synaptische Wirksamkeit allein zu verändern, aber die hebbsche (assoziative) Plastizität verbessern kann, die durch die Ausführung von Aufgaben aktiviert wird.

Der Pupillenlichtreflex (PLR) ist ein Reflex, der den Durchmesser der Pupille als Reaktion auf Variationen der Lichtintensität steuert, die die Netzhaut erreichen, und wird durch das autonome Nervensystem (ANS) moduliert, das die kreisförmigen und radialen Muskeln der Iris innerviert. während Sie sich zusammenziehen oder entspannen, verringern oder vergrößern Sie die Größe der Pupille. Studien haben gezeigt, dass eine gezielte Auswahl von Intensität und Lichtreiz, Wellenlänge und Dauer die Beiträge der retinalen Photorezeptoren direkt beeinflussen, wodurch es möglich wird, Netzhautveränderungen auch jenseits des ANS zu beurteilen. Es ist bekannt, dass Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) Veränderungen in der cholinergen Neurotransmission aufweisen, in einer Reaktion auf abrupte Änderungen der Raumbeleuchtung oder einen einzelnen Lichtblitz, in einer Verringerung des Pupillendurchmessers. Daher ist die RPL ein gutes Instrument zur Bewertung von Patienten mit AD.

Eine weitere potenziell relevante Veränderung kann in der Regulation des ANS in der Herzfrequenz auftreten, die durch Überprüfung der Herzratenvariabilität (HRV) gemessen werden kann. Diese Art der Messung umfasst die Erfassung von HR für etwa 5 Minuten, was Messungen im Frequenzbereich ermöglicht, der in zwei Bänder unterteilt ist: die hohe Frequenz, die mit vagaler Aktivität verbunden ist, und die niedrige Frequenz, die mit sympathischer Aktivität verbunden ist. Es gibt Hinweise darauf, dass die HRV bei mehreren kognitiven Störungen verringert ist. Daher ist anzunehmen, dass die HRV auch im PASC verändert sein kann. Tatsächlich wäre ein Konvergenzpunkt zwischen AD und den kognitiven Folgen von COVID-19 genau die autonome Dysfunktion – chronisch, fortschreitend und neurodegenerativer Ätiologie im Fall von AD und akut, verursacht durch den „Entzündungssturm“ von COVID-19 und seine multisystemischen Konsequenzen. Somit kann die Untersuchung dieses Biomarkers zum Verständnis der kognitiven PASC beitragen.

MRT-Bewertungen sind wichtig geworden bei der Untersuchung der Gehirnstruktur und -funktion, ihrer jeweiligen Veränderungen und Assoziationen mit klinischen und neuropsychologischen Bewertungsergebnissen. Neuroimaging-Studien zu COVID-bezogenen Pathologien und Assoziationen mit kognitiven Veränderungen, zusätzlich zur Bewertung der Auswirkungen nicht-invasiver Hirnstimulation, sind embryonal. Übersichten über akute und chronische Wirkungen wurden veröffentlicht, obwohl sie im Hinblick auf die verursachten Schäden eher qualitativ sind, ohne quantitative Marker für Gehirnstruktur, -mikrostruktur und -funktion zu untersuchen. Daher ist das vorliegende Projekt ein Pionier bei der Identifizierung von Veränderungen in quantitativen Markern der multimodalen MRT, ihrer Assoziationen mit neuropsychologischen Bewertungswerten und bei der Bewertung der Auswirkungen von tDCS in Kombination mit kognitiver Behandlung in einer Gruppe von Patienten mit CSBP.

Das Ziel dieser doppelblinden, randomisierten klinischen Studie ist es zu beurteilen, ob tDCS in Kombination mit kognitivem Training die Symptome bei Patienten mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbessern kann, die zwischen 1 und 6 Monaten nach dem Abklingen einer akuten COVID-19-Infektion (PASC oder Syndrom der langwierigen covid) im Vergleich zur Scheingruppe (Placebo).

Darüber hinaus sollen die subjektiven Symptome im Zusammenhang mit PASC beschrieben werden; um zu beurteilen, ob die RPL bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung nach COVID verändert ist und ob sie als Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung verwendet werden kann; um zu beurteilen, ob die HRV bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung nach COVID verändert ist und ob sie als Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung verwendet werden kann; um die neuronalen Mechanismen zu bewerten, die den kognitiven Veränderungen des PASC-Syndroms zugrunde liegen; und um Hirnveränderungen nach tDCS-Behandlung in Kombination mit kognitiver Behandlung mittels multimodaler Magnetresonanztomographie (MRT) zu beurteilen.