Behandling av covid-19 postakut kognitiv funktionsnedsättning följdsjukdomar med tDCS (PASC)

Den 1 augusti 2021 hade den nya coronavirussjukdomen 2019 (COVID-19), en infektion orsakad av allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS-CoV-2), infekterat över 200 miljoner människor och stod för mer än 4 miljoner dödsfall världen över. Efter remission av den akuta fasen av sjukdomen rapporterar många patienter ihållande symtom som går långt utöver konsekvenserna av själva lungpåverkan och kan orsaka kroniska följdsjukdomar av covid-19. Enligt Världshälsoorganisationen uppträder post-COVID-19-syndrom hos individer med en historia av trolig eller bekräftad SARS CoV-2-infektion, vanligtvis 3 månader från början av covid-19 med symtom och varar i minst 2 månader och kan inte vara förklaras av en alternativ diagnos. De vanligaste besvären är extrem trötthet, oförmåga att utföra dagliga aktiviteter som involverar fysisk eller kognitiv ansträngning, emotionell dysreglering, mental dimma och andra symtom på kognitiv funktionsnedsättning. Symtomen kan vara nya efter initial återhämtning från en akut episod av covid-19 eller kvarstå från den initiala sjukdomen. Symtom kan också fluktuera eller återkomma över tiden.

Med tanke på det ökande antalet covid-19-fall finns det ett akut behov av att utveckla behandlingsalternativ för PASC-relaterade kognitiva och minnesbrister. I detta sammanhang är transkraniell likströmsstimulering (tDCS eller tDCS) en icke-invasiv hjärnstimuleringsintervention som kan vara lovande i dessa fall. Det representerar en intressant möjlighet att rikta in sig på de neurala kretsar som ligger bakom neurologiska, kognitiva och psykiatriska störningar. Till exempel, när en målneural krets har identifierats som en relaterad region av intresse för en neuropsykiatrisk störning, skulle neuromoduleringsmetoder kunna användas för att selektivt modifiera aktiviteter i målregionen. I tDCS leds en direkt, lågintensiv elektrisk ström (t.ex. typiskt 1-4 mA) genom minst två elektroder (dvs anod och katod), som appliceras icke-invasivt till hårbotten. TDCS modulerar neuronal aktivitet på nätverksnivå genom att producera strömflöde runt neuroner och resultera i en inkrementell förändring av neuronala membranpotentialer. I sin tur leder sådana potentiella förändringar till en rad förändringar i neuronal funktion, såsom en förändring i avfyringshastigheten.

Således kan tDCS inducera långsiktiga förändringar i hjärnans aktivitet. Inlärningsförmåga kräver funktionella förändringar som kan induceras av tDCS, vilket gör denna teknik till ett lovande verktyg för att förbättra kognitiva prestationer. Faktum är att tDCS redan har använts framgångsrikt i icke-COVID-19-prover för att förbättra kognitiva prestanda inom flera domäner, såsom arbetsminne, episodiskt minne, exekutiv funktion och språk. Det är också värt att notera att tDCS presenterar säkra eller troliga bevis på effekt för flera neuropsykiatriska störningar som ofta åtföljs av kognitiva brister såsom beroende, uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitetsstörning, Parkinsons sjukdom (motorisk och kognitiv funktionsnedsättning), epilepsi, schizofreni, Alzheimers sjukdom och depression.

TDCS har attraktiva fördelar för klinisk användning, såsom prisvärdhet, lägre kostnad än magnetisk stimulering, enkel användning och drift, speciellt för skräddarsydda enheter, och portabilitet. Faktum är att utvecklingen av bärbara enheter med fjärrkontroll möjliggör större användarvänlighet och genomförbarhet i okontrollerade pandemiscenarier. Dessutom tyder nyligen på att effekterna av tDCS kan förstärkas av en samtidigt administrerad intervention. Neurofysiologiska studier har visat att tDCS-parametrar som används i klinisk praxis har en osannolik inverkan på neural spiking, eftersom sådan modulering endast uppnås vid doser ≥ 4,5mA. Snarare förklaras effekterna av tDCS på beteende bäst genom att modulera pågående aktivitet. Enligt hypotesen om "selektiv aktivitet" modulerar tDCS företrädesvis ett neuronalt nätverk som redan är aktiverat, snarare än separata inaktiva neuronala nätverk. Till exempel ökade in vitro likströmsstimulering (DCS) företrädesvis plasticiteten i en synaptisk väg som tidigare stimulerats vid 0,1 Hz, medan DCS enbart, utan föraktivering, inte påverkade synaptisk effektivitet. En annan studie visade att anodisk DCS ökade långsiktig potentiering (LTP) inducerad av högfrekvent stimulering, men inducerade inte LTP i sig. Med andra ord har prekliniska studier visat att tDCS är för ospecifikt för att enbart ändra synaptisk effekt, men kan förbättra hebbisk (associativ) plasticitet aktiverad av uppgiftsutförande.

Pupillljusreflexen (PLR) är en reflex som styr pupillens diameter som svar på variationer i ljusintensiteter som når näthinnan och som moduleras av det autonoma nervsystemet (ANS) som innerverar de cirkulära och radiella musklerna i iris, medan du drar ihop dig eller slappnar av, minska eller öka storleken på pupillen. Studier har visat att ett specifikt urval av intensitet och ljusstimulans, våglängd och varaktighet direkt påverkar bidragen från retinala fotoreceptorer, vilket gör det möjligt att även bedöma retinala förändringar bortom ANS. Patienter med Alzheimers sjukdom (AD) är kända för att ha förändringar i kolinerg neurotransmission, i en minskning av pupilldiametersvaret på plötsliga förändringar i rummets belysning eller en enda ljusblixt. Därför är RPL ett bra verktyg för att utvärdera patienter med AD.

En annan potentiellt relevant förändring kan inträffa i regleringen av ANS i hjärtfrekvensen, vilket kan mätas genom att kontrollera hjärtfrekvensvariabiliteten (HRV). Denna typ av mätning involverar insamling av HR under cirka 5 minuter, vilket gör att mätningar i frekvensdomänen kan separeras i två band: den höga frekvensen, associerad med vagal aktivitet, och den låga frekvensen, associerad med sympatisk aktivitet. Det finns bevis för att HRV minskar vid flera kognitiva störningar. Det är därför rimligt att anta att HRV också kan ändras i PASC. Faktum är att en punkt för konvergens mellan AD och de kognitiva följderna av COVID-19 skulle vara just autonom dysfunktion - kronisk, progressiv och av neurodegenerativ etiologi i fallet med AD, och akut, orsakad av den "inflammatoriska stormen" av COVID-19 och dess multisystemkonsekvenser. Således kan undersökningen av denna biomarkör hjälpa till att förstå kognitiv PASC.

MRT-bedömningar har blivit viktiga i studiet av hjärnans struktur och funktion, deras respektive förändringar och samband med kliniska och neuropsykologiska bedömningspoäng. Neuroimagingstudier på covid-relaterade patologier och samband med kognitiva förändringar, förutom bedömningen av effekterna av icke-invasiv hjärnstimulering, är embryonala. Recensioner av akuta och kroniska effekter har publicerats, även om de är mer kvalitativa när det gäller skadorna, utan att utforska kvantitativa markörer för hjärnans struktur, mikrostruktur och funktion. Därför är detta projekt en pionjär när det gäller att identifiera förändringar i kvantitativa markörer för multimodal MRI, deras samband med neuropsykologiska bedömningspoäng och för att utvärdera effekterna av tDCS kombinerat med kognitiv behandling i en grupp patienter med CSBP.

Syftet med denna dubbelblinda randomiserade kliniska prövning är att bedöma om tDCS i kombination med kognitiv träning kan förbättra symtomen hos patienter med ihållande kognitiva brister som startade mellan 1 och 6 månader efter upplösningen av akut COVID-19-infektion (PASC eller syndrom av lång- covid) jämfört med skengruppen (placebo).

Dessutom syftar det till att beskriva de subjektiva symtomen relaterade till PASC; att bedöma om RPL förändras hos patienter med post-COVID kognitiv funktionsnedsättning och om den kan användas som en biomarkör för behandlingssvar; att bedöma om HRV förändras hos patienter med post-COVID kognitiv funktionsnedsättning och om det kan användas som en biomarkör för behandlingssvar; att utvärdera de neurala mekanismerna bakom de kognitiva förändringarna av PASC-syndromet; och att bedöma hjärnförändringar efter tDCS-behandling i kombination med kognitiv behandling med hjälp av multimodal magnetisk resonanstomografi (MRI).