Trattamento delle sequele di compromissione cognitiva post-acuta COVID-19 con tDCS (PASC)

Al 1° agosto 2021, la nuova malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), un'infezione causata dalla sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), aveva infettato oltre 200 milioni di persone e causato oltre 4 milioni di morti in tutto il mondo. Dopo la remissione della fase acuta della malattia, molti pazienti riferiscono sintomi persistenti che vanno ben oltre le conseguenze del coinvolgimento polmonare stesso e possono imporre sequele croniche di COVID-19. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, la sindrome post-COVID-19 si verifica in individui con una storia di probabile o confermata infezione da SARS CoV-2, di solito 3 mesi dall'insorgenza di COVID-19 con sintomi e della durata di almeno 2 mesi e non può essere spiegato da una diagnosi alternativa. Le lamentele più comuni sono estrema stanchezza, incapacità di svolgere attività della vita quotidiana che comportano uno sforzo fisico o cognitivo, disregolazione emotiva, nebbia mentale e altri sintomi di deterioramento cognitivo. I sintomi possono essere nuovi dopo il recupero iniziale da un episodio acuto di COVID-19 o persistere dalla malattia iniziale. I sintomi possono anche fluttuare o ripresentarsi nel tempo.

Dato il numero crescente di casi di COVID-19, è urgente sviluppare alternative terapeutiche per i deficit cognitivi e di memoria correlati al PASC. In questo contesto, la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS o tDCS) è un intervento di stimolazione cerebrale non invasivo che può essere promettente in questi casi. Rappresenta un'interessante opportunità per prendere di mira i circuiti neurali alla base dei disturbi neurologici, cognitivi e psichiatrici. Ad esempio, una volta che un circuito neurale target è stato identificato come una regione di interesse correlata per un disturbo neuropsichiatrico, i metodi di neuromodulazione potrebbero essere utilizzati per modificare selettivamente le attività nella regione target. In tDCS, una corrente elettrica diretta a bassa intensità (ad esempio, tipicamente 1-4 mA) viene fatta passare attraverso almeno due elettrodi (ad esempio, anodo e catodo), che vengono applicati in modo non invasivo al cuoio capelluto. TDCS modula l'attività neuronale a livello di rete producendo un flusso di corrente attorno ai neuroni e determinando un cambiamento incrementale nei potenziali di membrana neuronale. A loro volta, tali potenziali cambiamenti portano a una serie di cambiamenti nella funzione neuronale, come un cambiamento nella frequenza di attivazione.

Pertanto, tDCS può indurre cambiamenti a lungo termine nell'attività cerebrale. La capacità di apprendimento richiede cambiamenti funzionali che possono essere indotti da tDCS, il che rende questa tecnica uno strumento promettente per migliorare le prestazioni cognitive. Infatti, tDCS è già stato utilizzato con successo in campioni non COVID-19 per migliorare le prestazioni cognitive in diversi domini, come la memoria di lavoro, la memoria episodica, la funzione esecutiva e il linguaggio. Vale anche la pena notare che la tDCS presenta prove certe o probabili di efficacia per diversi disturbi neuropsichiatrici che sono spesso accompagnati da deficit cognitivi come la dipendenza, il disturbo da deficit di attenzione/iperattività, il morbo di Parkinson (deterioramento motorio e cognitivo), l'epilessia, la schizofrenia, il morbo di Alzheimer , e depressione.

TDCS ha vantaggi interessanti per l'uso clinico, come convenienza, costo inferiore rispetto alla stimolazione magnetica, facilità d'uso e funzionamento, soprattutto per dispositivi personalizzati e portabilità. Lo sviluppo di dispositivi portatili con controllo remoto, infatti, consente una maggiore facilità d'uso e fattibilità in scenari di pandemia incontrollata. Inoltre, prove recenti suggeriscono che gli effetti della tDCS possono essere migliorati da un intervento somministrato in concomitanza. Studi neurofisiologici hanno dimostrato che i parametri tDCS utilizzati nella pratica clinica hanno un impatto improbabile sullo spiking neurale, poiché tale modulazione si ottiene solo a dosi ≥ 4,5 mA. Piuttosto, gli effetti della tDCS sul comportamento sono meglio spiegati modulando l'attività in corso. Secondo l'ipotesi di "attività selettiva", tDCS modula preferenzialmente una rete neuronale che è già attivata, piuttosto che reti neuronali inattive separate. Ad esempio, la stimolazione in corrente continua in vitro (DCS) ha aumentato preferenzialmente la plasticità in un percorso sinaptico precedentemente stimolato a 0,1 Hz, mentre la DCS da sola, senza preattivazione, non ha influenzato l'efficacia sinaptica. Un altro studio ha dimostrato che la MDD anodica aumentava il potenziamento a lungo termine (LTP) indotto dalla stimolazione ad alta frequenza, ma non induceva LTP di per sé. In altre parole, studi preclinici hanno dimostrato che la tDCS è troppo aspecifica per alterare l'efficacia sinaptica da sola, ma può migliorare la plasticità hebbiana (associativa) attivata dall'esecuzione del compito.

Il riflesso pupillare alla luce (PLR) è un riflesso che controlla il diametro della pupilla in risposta alle variazioni di intensità luminosa che raggiungono la retina ed è modulato dal sistema nervoso autonomo (ANS) che innerva i muscoli circolari e radiali dell'iride, durante la contrazione o il rilassamento, diminuire o aumentare rispettivamente le dimensioni della pupilla. Gli studi hanno dimostrato che una selezione specifica di intensità e stimolo luminoso, lunghezza d'onda e durata influenzano direttamente i contributi dei fotorecettori retinici, rendendo possibile valutare anche i cambiamenti retinici oltre il SNA. È noto che i pazienti con malattia di Alzheimer (AD) presentano alterazioni della neurotrasmissione colinergica, una diminuzione della risposta del diametro della pupilla a bruschi cambiamenti nell'illuminazione della stanza o un singolo lampo di luce. Pertanto, l'RPL è un buon strumento per valutare i pazienti con AD.

Un altro cambiamento potenzialmente rilevante può verificarsi nella regolazione del SNA nella frequenza cardiaca, che può essere misurata controllando la variabilità della frequenza cardiaca (HRV). Questo tipo di misurazione comporta la raccolta della frequenza cardiaca per circa 5 minuti, consentendo misurazioni nel dominio della frequenza, essendo separate in due bande: l'alta frequenza, associata all'attività vagale, e la bassa frequenza, associata all'attività simpatica. Ci sono prove che l'HRV è diminuito in diversi disturbi cognitivi. Pertanto, è ragionevole presumere che l'HRV possa essere modificato anche nel PASC. Infatti, un punto di convergenza tra l'AD e le sequele cognitive del COVID-19 sarebbe proprio la disfunzione autonomica - cronica, progressiva e di eziologia neurodegenerativa nel caso dell'AD, e acuta, causata dalla "tempesta infiammatoria" del COVID-19 e le sue conseguenze multisistemiche. Pertanto, l'indagine di questo biomarcatore può aiutare nella comprensione del PASC cognitivo.

Le valutazioni MRI sono diventate importanti nello studio della struttura e della funzione cerebrale, dei loro rispettivi cambiamenti e delle associazioni con i punteggi di valutazione clinica e neuropsicologica. Gli studi di neuroimaging sulle patologie legate al COVID e sulle associazioni con i cambiamenti cognitivi, oltre alla valutazione degli impatti della stimolazione cerebrale non invasiva, sono embrionali. Sono state pubblicate revisioni di effetti acuti e cronici, sebbene siano più qualitative in termini di danno causato, senza esplorare i marcatori quantitativi della struttura, della microstruttura e della funzione del cervello. Pertanto, il presente progetto è un pioniere nell'identificare le alterazioni nei marcatori quantitativi della risonanza magnetica multimodale, le loro associazioni con i punteggi di valutazione neuropsicologica e per valutare gli effetti della tDCS combinata con il trattamento cognitivo in un gruppo di pazienti con CSBP.

Lo scopo di questo studio clinico randomizzato in doppio cieco è valutare se la tDCS combinata con l'allenamento cognitivo può migliorare i sintomi nei pazienti con deficit cognitivi persistenti che sono iniziati tra 1 e 6 mesi dopo la risoluzione dell'infezione acuta da COVID-19 (PASC o sindrome da lungo- covid) rispetto al gruppo sham (placebo).

Inoltre, ha lo scopo di descrivere i sintomi soggettivi correlati alla PASC; valutare se l'RPL è alterato nei pazienti con decadimento cognitivo post-COVID e se può essere utilizzato come biomarcatore per la risposta al trattamento; valutare se l'HRV è alterato nei pazienti con deterioramento cognitivo post-COVID e se può essere utilizzato come biomarcatore per la risposta al trattamento; valutare i meccanismi neurali alla base delle alterazioni cognitive della sindrome PASC; e per valutare i cambiamenti cerebrali dopo il trattamento tDCS combinato con il trattamento cognitivo utilizzando la risonanza magnetica multimodale (MRI).