Tratamento de sequelas de comprometimento cognitivo pós-agudo de COVID-19 com tDCS (PASC)

Em 1º de agosto de 2021, a nova doença de coronavírus 2019 (COVID-19), uma infecção causada pela Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), infectou mais de 200 milhões de pessoas e foi responsável por mais de 4 milhões de mortes em todo o mundo. Após a remissão da fase aguda da doença, muitos pacientes relatam sintomas persistentes que vão muito além das consequências do próprio acometimento pulmonar e podem impor sequelas crônicas da COVID-19. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a síndrome pós-COVID-19 ocorre em indivíduos com histórico de infecção provável ou confirmada por SARS CoV-2, geralmente 3 meses após o início do COVID-19 com sintomas e duração de pelo menos 2 meses e não pode ser explicada por um diagnóstico alternativo. As queixas mais comuns são fadiga extrema, incapacidade de realizar atividades da vida diária que envolvam esforço físico ou cognitivo, desregulação emocional, confusão mental e outros sintomas de comprometimento cognitivo. Os sintomas podem ser novos após a recuperação inicial de um episódio agudo de COVID-19 ou persistir desde a doença inicial. Os sintomas também podem flutuar ou recorrer ao longo do tempo.

Dado o número crescente de casos de COVID-19, há uma necessidade urgente de desenvolver alternativas de tratamento para déficits cognitivos e de memória relacionados ao PASC. Nesse contexto, a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS ou tDCS) é uma intervenção de estimulação cerebral não invasiva que pode ser promissora nesses casos. Representa uma oportunidade interessante para direcionar os circuitos neurais subjacentes a distúrbios neurológicos, cognitivos e psiquiátricos. Por exemplo, uma vez que um circuito neural alvo tenha sido identificado como uma região relacionada de interesse para um distúrbio neuropsiquiátrico, métodos de neuromodulação podem ser usados ​​para modificar seletivamente as atividades na região alvo. No tDCS, uma corrente elétrica direta de baixa intensidade (por exemplo, normalmente 1-4 mA) é passada por pelo menos dois eletrodos (ou seja, ânodo e cátodo), que são aplicados de forma não invasiva ao couro cabeludo. O TDCS modula a atividade neuronal no nível da rede, produzindo fluxo de corrente ao redor dos neurônios e resultando em uma mudança incremental nos potenciais de membrana neuronal. Por sua vez, essas mudanças potenciais levam a uma série de mudanças na função neuronal, como uma mudança nas taxas de disparo.

Assim, o tDCS pode induzir mudanças de longo prazo na atividade cerebral. A capacidade de aprendizagem requer alterações funcionais que podem ser induzidas pelo tDCS, o que torna esta técnica uma ferramenta promissora para melhorar o desempenho cognitivo. Na verdade, o tDCS já foi usado com sucesso em amostras não-COVID-19 para melhorar o desempenho cognitivo em vários domínios, como memória de trabalho, memória episódica, função executiva e linguagem. É importante notar também que o tDCS apresenta evidências definitivas ou prováveis ​​de eficácia para vários transtornos neuropsiquiátricos que muitas vezes são acompanhados por déficits cognitivos, como dependência, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, doença de Parkinson (comprometimento motor e cognitivo), epilepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer , e depressão.

TDCS tem vantagens atraentes para uso clínico, como acessibilidade, custo menor do que a estimulação magnética, facilidade de uso e operação, especialmente para dispositivos personalizados e portabilidade. De fato, o desenvolvimento de dispositivos portáteis com controle remoto permite maior facilidade de uso e viabilidade em cenários de pandemia descontrolada. Além disso, evidências recentes sugerem que os efeitos do tDCS podem ser aumentados por uma intervenção administrada concomitantemente. Estudos neurofisiológicos demonstraram que os parâmetros de tDCS usados ​​na prática clínica têm um impacto improvável no pico neural, pois essa modulação só é alcançada com doses ≥ 4,5mA. Em vez disso, os efeitos do tDCS no comportamento são melhor explicados pela modulação da atividade contínua. De acordo com a hipótese da "atividade seletiva", o tDCS modula preferencialmente uma rede neuronal que já está ativada, em vez de redes neuronais inativas separadas. Por exemplo, a estimulação por corrente contínua in vitro (DCS) aumentou preferencialmente a plasticidade em uma via sináptica previamente estimulada a 0,1 Hz, enquanto a DCS sozinha, sem pré-ativação, não influenciou a eficácia sináptica. Outro estudo mostrou que o DCS anódico aumentou a potenciação de longo prazo (LTP) induzida por estimulação de alta frequência, mas não induziu LTP per se. Em outras palavras, estudos pré-clínicos mostraram que o tDCS é muito inespecífico para alterar a eficácia sináptica sozinho, mas pode aumentar a plasticidade Hebbiana (associativa) ativada pelo desempenho da tarefa.

O reflexo pupilar à luz (PLR) é um reflexo que controla o diâmetro da pupila em resposta a variações nas intensidades de luz que atingem a retina e é modulado pelo sistema nervoso autônomo (SNA) que inerva os músculos circulares e radiais da íris, enquanto contrai ou relaxa, diminui ou aumenta o tamanho da pupila, respectivamente. Estudos demonstraram que uma seleção específica de intensidade e estímulo luminoso, comprimento de onda e duração influenciam diretamente as contribuições dos fotorreceptores retinianos, tornando possível avaliar também alterações retinianas além do SNA. Sabe-se que pacientes com Doença de Alzheimer (DA) apresentam alterações na neurotransmissão colinérgica, na diminuição do diâmetro pupilar em resposta a mudanças bruscas na iluminação do ambiente ou a um único flash de luz. Portanto, o RPL é uma boa ferramenta para avaliar pacientes com DA.

Outra alteração potencialmente relevante pode ocorrer na regulação do SNA na frequência cardíaca, que pode ser medida pela verificação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Esse tipo de medida envolve a coleta da FC por aproximadamente 5 minutos, permitindo medidas no domínio da frequência, sendo separada em duas bandas: a alta frequência, associada à atividade vagal, e a baixa frequência, associada à atividade simpática. Há evidências de que a VFC está diminuída em vários distúrbios cognitivos. Assim, é razoável supor que a VFC também possa estar alterada no PASC. De fato, um ponto de convergência entre a DA e as sequelas cognitivas da COVID-19 seria justamente a disfunção autonômica – crônica, progressiva e de etiologia neurodegenerativa no caso da DA, e aguda, causada pela “tempestade inflamatória” da COVID-19 e suas consequências multissistêmicas. Assim, a investigação desse biomarcador pode auxiliar no entendimento do PASC cognitivo.

As avaliações de ressonância magnética tornaram-se importantes no estudo da estrutura e função do cérebro, suas respectivas alterações e associações com escores de avaliação clínica e neuropsicológica. Estudos de neuroimagem sobre patologias relacionadas à COVID e associações com alterações cognitivas, além da avaliação dos impactos da estimulação cerebral não invasiva, são embrionários. Revisões de efeitos agudos e crônicos foram publicadas, embora sejam mais qualitativas em termos dos danos causados, sem explorar marcadores quantitativos de estrutura, microestrutura e função cerebral. Portanto, o presente projeto é pioneiro na identificação de alterações em marcadores quantitativos de RM multimodal, suas associações com escores de avaliação neuropsicológica e na avaliação dos efeitos da ETCC combinada com tratamento cognitivo em um grupo de pacientes com SBCC.

O objetivo deste ensaio clínico randomizado duplo-cego é avaliar se o tDCS combinado com o treinamento cognitivo pode melhorar os sintomas em pacientes com déficits cognitivos persistentes que começaram entre 1 e 6 meses após a resolução da infecção aguda por COVID-19 (PASC ou síndrome de longa duração). covid) em comparação com o grupo placebo (placebo).

Além disso, objetiva-se descrever os sintomas subjetivos relacionados ao PASC; avaliar se o NPR está alterado em pacientes com comprometimento cognitivo pós-COVID e se pode ser usado como biomarcador para resposta ao tratamento; avaliar se a VFC está alterada em pacientes com comprometimento cognitivo pós-COVID e se pode ser utilizada como biomarcador de resposta ao tratamento; avaliar os mecanismos neurais subjacentes às alterações cognitivas da síndrome PASC; e avaliar as alterações cerebrais após o tratamento tDCS combinado com o tratamento cognitivo usando ressonância magnética multimodal (MRI).