Tratamiento de secuelas de deterioro cognitivo post-agudo de COVID-19 con tDCS (PASC)

Hasta el 1 de agosto de 2021, la nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), una infección causada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2), había infectado a más de 200 millones de personas y causado más de 4 millones de muertes en todo el mundo. Después de la remisión de la fase aguda de la enfermedad, muchos pacientes refieren síntomas persistentes que van mucho más allá de las consecuencias del propio compromiso pulmonar y pueden imponer secuelas crónicas de la COVID-19. Según la Organización Mundial de la Salud, el síndrome post-COVID-19 ocurre en individuos con antecedentes de infección probable o confirmada por SARS CoV-2, generalmente 3 meses desde el inicio de COVID-19 con síntomas y una duración de al menos 2 meses y no puede ser explicado por un diagnóstico alternativo. Las quejas más comunes son fatiga extrema, incapacidad para realizar actividades de la vida diaria que impliquen esfuerzo físico o cognitivo, desregulación emocional, confusión mental y otros síntomas de deterioro cognitivo. Los síntomas pueden ser nuevos después de la recuperación inicial de un episodio agudo de COVID-19 o persistir desde la enfermedad inicial. Los síntomas también pueden fluctuar o reaparecer con el tiempo.

Dado el creciente número de casos de COVID-19, existe una necesidad urgente de desarrollar alternativas de tratamiento para los déficits cognitivos y de memoria relacionados con PASC. En este contexto, la estimulación transcraneal con corriente continua (tDCS o tDCS) es una intervención de estimulación cerebral no invasiva que puede ser prometedora en estos casos. Representa una oportunidad interesante para dirigirse a los circuitos neuronales subyacentes a los trastornos neurológicos, cognitivos y psiquiátricos. Por ejemplo, una vez que se ha identificado un circuito neuronal objetivo como una región relacionada de interés para un trastorno neuropsiquiátrico, se podrían usar métodos de neuromodulación para modificar selectivamente las actividades en la región objetivo. En tDCS, una corriente eléctrica directa de baja intensidad (por ejemplo, típicamente 1-4 mA) pasa a través de al menos dos electrodos (es decir, ánodo y cátodo), que se aplican de forma no invasiva al cuero cabelludo. TDCS modula la actividad neuronal a nivel de red al producir un flujo de corriente alrededor de las neuronas y dar como resultado un cambio incremental en los potenciales de membrana neuronal. A su vez, tales cambios potenciales conducen a una serie de cambios en la función neuronal, como un cambio en las tasas de activación.

Por lo tanto, tDCS puede inducir cambios a largo plazo en la actividad cerebral. La capacidad de aprendizaje requiere cambios funcionales que pueden ser inducidos por tDCS, lo que hace de esta técnica una herramienta prometedora para mejorar el rendimiento cognitivo. De hecho, tDCS ya se ha utilizado con éxito en muestras que no son de COVID-19 para mejorar el rendimiento cognitivo en varios dominios, como la memoria de trabajo, la memoria episódica, la función ejecutiva y el lenguaje. También vale la pena señalar que tDCS presenta evidencia definitiva o probable de eficacia para varios trastornos neuropsiquiátricos que a menudo se acompañan de déficits cognitivos como adicción, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, enfermedad de Parkinson (deterioro motor y cognitivo), epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer. y depresión.

TDCS tiene ventajas atractivas para el uso clínico, como asequibilidad, menor costo que la estimulación magnética, facilidad de uso y operación, especialmente para dispositivos personalizados y portabilidad. De hecho, el desarrollo de dispositivos portátiles con control remoto permite una mayor facilidad de uso y viabilidad en escenarios de pandemia no controlados. Además, la evidencia reciente sugiere que los efectos de tDCS pueden mejorarse con una intervención administrada concomitantemente. Los estudios neurofisiológicos han demostrado que los parámetros de tDCS utilizados en la práctica clínica tienen un impacto improbable en los picos neurales, ya que dicha modulación solo se logra con dosis ≥ 4,5 mA. Más bien, los efectos de tDCS en el comportamiento se explican mejor mediante la modulación de la actividad en curso. De acuerdo con la hipótesis de la "actividad selectiva", tDCS modula preferentemente una red neuronal que ya está activada, en lugar de redes neuronales inactivas separadas. Por ejemplo, la estimulación de corriente continua (DCS) in vitro incrementó preferentemente la plasticidad en una vía sináptica previamente estimulada a 0,1 Hz, mientras que la DCS sola, sin preactivación, no influyó en la eficacia sináptica. Otro estudio mostró que la DCS anódica aumentó la potenciación a largo plazo (LTP) inducida por la estimulación de alta frecuencia, pero no indujo la LTP per se. En otras palabras, los estudios preclínicos han demostrado que tDCS es demasiado inespecífico para alterar la eficacia sináptica solo, pero puede mejorar la plasticidad hebbiana (asociativa) activada por el desempeño de la tarea.

El reflejo pupilar a la luz (PLR) es un reflejo que controla el diámetro de la pupila en respuesta a las variaciones en la intensidad de la luz que llega a la retina y es modulado por el sistema nervioso autónomo (SNA) que inerva los músculos circulares y radiales del iris, al contraerse o relajarse, disminuir o aumentar el tamaño de la pupila, respectivamente. Los estudios han demostrado que una selección específica de intensidad y estímulo de luz, longitud de onda y duración influye directamente en las contribuciones de los fotorreceptores de la retina, lo que permite evaluar también los cambios en la retina más allá del SNA. Se sabe que los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) tienen alteraciones en la neurotransmisión colinérgica, en una disminución del diámetro de la pupila en respuesta a cambios bruscos en la iluminación de la habitación o un solo destello de luz. Por lo tanto, el RPL es una buena herramienta para evaluar pacientes con EA.

Otro cambio potencialmente relevante puede ocurrir en la regulación del SNA en la frecuencia cardíaca, que puede medirse comprobando la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). Este tipo de medida implica la recogida de FC durante aproximadamente 5 minutos, lo que permite realizar medidas en el dominio de la frecuencia, siendo separadas en dos bandas: la de alta frecuencia, asociada a la actividad vagal, y la de baja frecuencia, asociada a la actividad simpática. Hay evidencia de que la HRV está disminuida en varios trastornos cognitivos. Por lo tanto, es razonable suponer que la HRV también puede modificarse en el PASC. De hecho, un punto de convergencia entre la EA y las secuelas cognitivas de la COVID-19 sería precisamente la disfunción autonómica -crónica, progresiva y de etiología neurodegenerativa en el caso de la EA, y aguda, provocada por la "tormenta inflamatoria" de la COVID-19 y sus consecuencias multisistémicas. Por lo tanto, la investigación de este biomarcador puede ayudar en la comprensión del PASC cognitivo.

Las evaluaciones de resonancia magnética se han vuelto importantes en el estudio de la estructura y función del cerebro, sus respectivos cambios y asociaciones con puntajes de evaluación clínica y neuropsicológica. Los estudios de neuroimagen sobre patologías relacionadas con COVID y asociaciones con cambios cognitivos, además de la evaluación de los impactos de la estimulación cerebral no invasiva, son embrionarios. Se han publicado revisiones de efectos agudos y crónicos, aunque son más cualitativos en cuanto al daño causado, sin explorar marcadores cuantitativos de estructura, microestructura y función cerebral. Por lo tanto, el presente proyecto es pionero en la identificación de alteraciones en marcadores cuantitativos de resonancia magnética multimodal, sus asociaciones con puntajes de evaluación neuropsicológica y para evaluar los efectos de tDCS combinado con tratamiento cognitivo en un grupo de pacientes con CSBP.

El objetivo de este ensayo clínico aleatorizado doble ciego es evaluar si la tDCS combinada con el entrenamiento cognitivo puede mejorar los síntomas en pacientes con déficits cognitivos persistentes que comenzaron entre 1 y 6 meses después de la resolución de la infección aguda por COVID-19 (PASC o síndrome de larga duración). covid) en comparación con el grupo simulado (placebo).

Además, tiene como objetivo describir los síntomas subjetivos relacionados con PASC; evaluar si el RPL está alterado en pacientes con deterioro cognitivo post-COVID y si puede usarse como biomarcador de respuesta al tratamiento; evaluar si la VFC está alterada en pacientes con deterioro cognitivo post-COVID y si puede usarse como biomarcador de respuesta al tratamiento; evaluar los mecanismos neurales que subyacen a las alteraciones cognitivas del síndrome PASC; y para evaluar los cambios cerebrales después del tratamiento con tDCS combinado con un tratamiento cognitivo mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) multimodal.