Behandling af COVID-19 postakutte kognitiv svækkelse følgetilstande med tDCS (PASC)

Fra 1. august 2021 havde ny coronavirus sygdom 2019 (COVID-19), en infektion forårsaget af alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS-CoV-2), inficeret over 200 millioner mennesker og tegnet sig for mere end 4 millioner dødsfald på verdensplan. Efter remission af sygdommens akutte fase rapporterer mange patienter vedvarende symptomer, der rækker langt ud over konsekvenserne af selve lungepåvirkningen og kan medføre kroniske følgetilstande af COVID-19. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen opstår post-COVID-19-syndrom hos personer med en historie med sandsynlig eller bekræftet SARS CoV-2-infektion, normalt 3 måneder fra begyndelsen af ​​COVID-19 med symptomer og varer mindst 2 måneder og kan ikke forklares med en alternativ diagnose. De mest almindelige klager er ekstrem træthed, manglende evne til at udføre daglige aktiviteter, der involverer fysisk eller kognitiv anstrengelse, følelsesmæssig dysregulering, mental tåge og andre symptomer på kognitiv svækkelse. Symptomerne kan være nye efter den første bedring efter en akut episode af COVID-19 eller fortsætte efter den første sygdom. Symptomer kan også svinge eller gentage sig over tid.

I betragtning af det stigende antal COVID-19-tilfælde er der et presserende behov for at udvikle behandlingsalternativer for PASC-relaterede kognitive og hukommelsessvigt. I denne sammenhæng er transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS eller tDCS) en ikke-invasiv hjernestimuleringsintervention, der kan være lovende i disse tilfælde. Det repræsenterer en interessant mulighed for at målrette de neurale kredsløb, der ligger til grund for neurologiske, kognitive og psykiatriske lidelser. For eksempel, når et målneuralt kredsløb er blevet identificeret som et relateret område af interesse for en neuropsykiatrisk lidelse, kunne neuromodulationsmetoder anvendes til selektivt at modificere aktiviteter i målregionen. I tDCS føres en direkte, lav-intensitets elektrisk strøm (f.eks. typisk 1-4 mA) gennem mindst to elektroder (dvs. anode og katode), som påføres ikke-invasivt til hovedbunden. TDCS modulerer neuronal aktivitet på netværksniveau ved at producere strømflow omkring neuroner og resulterer i en trinvis ændring i neuronale membranpotentialer. Til gengæld fører sådanne potentielle ændringer til en række ændringer i neuronal funktion, såsom en ændring i affyringshastigheder.

Således kan tDCS inducere langsigtede ændringer i hjerneaktivitet. Indlæringsevne kræver funktionelle ændringer, der kan induceres af tDCS, hvilket gør denne teknik til et lovende værktøj til at forbedre kognitiv præstation. Faktisk er tDCS allerede med succes blevet brugt i ikke-COVID-19 prøver til at forbedre kognitiv ydeevne på flere områder, såsom arbejdshukommelse, episodisk hukommelse, eksekutiv funktion og sprog. Det er også værd at bemærke, at tDCS præsenterer klare eller sandsynlige beviser for effekt af adskillige neuropsykiatriske lidelser, der ofte er ledsaget af kognitive mangler såsom afhængighed, opmærksomhedsforstyrrelse/hyperaktivitetsforstyrrelse, Parkinsons sygdom (motorisk og kognitiv svækkelse), epilepsi, skizofreni, Alzheimers sygdom og depression.

TDCS har attraktive fordele til klinisk brug, såsom overkommelighed, lavere omkostninger end magnetisk stimulering, brugervenlighed og betjening, især for tilpassede enheder, og bærbarhed. Faktisk giver udviklingen af ​​bærbare enheder med fjernbetjening større brugervenlighed og gennemførlighed i ukontrollerede pandemiske scenarier. Desuden tyder nyere beviser på, at virkningerne af tDCS kan forstærkes af en samtidig administreret intervention. Neurofysiologiske undersøgelser har vist, at tDCS-parametre anvendt i klinisk praksis har en usandsynlig indvirkning på neural spiking, da sådan modulering kun opnås ved doser ≥ 4,5mA. Snarere er virkningerne af tDCS på adfærd bedst forklaret ved at modulere igangværende aktivitet. Ifølge hypotesen om "selektiv aktivitet" modulerer tDCS fortrinsvis et neuronalt netværk, der allerede er aktiveret, snarere end separate inaktive neuronale netværk. For eksempel øgede in vitro jævnstrømsstimulering (DCS) fortrinsvis plasticitet i en synaptisk vej, der tidligere var stimuleret ved 0,1 Hz, hvorimod DCS alene uden præaktivering ikke påvirkede synaptisk effektivitet. En anden undersøgelse viste, at anodisk DCS øgede langsigtet potentiering (LTP) induceret af højfrekvent stimulering, men inducerede ikke LTP i sig selv. Med andre ord har prækliniske undersøgelser vist, at tDCS er for uspecifikt til at ændre synaptisk effektivitet alene, men kan forbedre hebbisk (associativ) plasticitet aktiveret af opgaveudførelse.

Pupillysrefleksen (PLR) er en refleks, der styrer pupillens diameter som reaktion på variationer i lysintensiteter, der når nethinden og moduleres af det autonome nervesystem (ANS), der innerverer de cirkulære og radiale muskler i iris, mens du trækker sig sammen eller slapper af, reducere eller øge størrelsen af ​​henholdsvis pupillen. Undersøgelser har vist, at et specifikt udvalg af intensitet og lysstimulus, bølgelængde og varighed direkte påvirker bidragene fra retinale fotoreceptorer, hvilket gør det muligt også at vurdere retinale ændringer ud over ANS. Patienter med Alzheimers sygdom (AD) er kendt for at have ændringer i kolinerg neurotransmission, i et fald i pupildiameterrespons på pludselige ændringer i rummets belysning eller et enkelt lysglimt. Derfor er RPL et godt værktøj til at evaluere patienter med AD.

En anden potentielt relevant ændring kan forekomme i reguleringen af ​​ANS i hjertefrekvensen, som kan måles ved at kontrollere hjertefrekvensvariabiliteten (HRV). Denne type måling involverer opsamling af HR i ca. 5 minutter, hvilket tillader målinger i frekvensdomænet, at blive adskilt i to bånd: den høje frekvens, der er forbundet med vagal aktivitet, og den lave frekvens, der er forbundet med sympatisk aktivitet. Der er tegn på, at HRV er nedsat i flere kognitive lidelser. Det er således rimeligt at antage, at HRV også kan blive ændret i PASC. Faktisk ville et punkt for konvergens mellem AD og de kognitive følgevirkninger af COVID-19 være netop autonom dysfunktion - kronisk, progressiv og af neurodegenerativ ætiologi i tilfælde af AD, og ​​akut, forårsaget af den "inflammatoriske storm" af COVID-19 og dets multisystemkonsekvenser. Undersøgelsen af ​​denne biomarkør kan således hjælpe med forståelsen af ​​kognitiv PASC.

MR-vurderinger er blevet vigtige i studiet af hjernens struktur og funktion, deres respektive ændringer og sammenhænge med kliniske og neuropsykologiske vurderingsresultater. Neuroimaging undersøgelser af COVID-relaterede patologier og sammenhænge med kognitive ændringer, ud over vurderingen af ​​virkningerne af ikke-invasiv hjernestimulering, er embryonale. Anmeldelser af akutte og kroniske effekter er blevet offentliggjort, selvom de er mere kvalitative med hensyn til den forårsagede skade, uden at undersøge kvantitative markører for hjernestruktur, mikrostruktur og funktion. Derfor er nærværende projekt en pioner inden for at identificere ændringer i kvantitative markører for multimodal MR, deres sammenhænge med neuropsykologiske vurderingsscore og til at evaluere effekterne af tDCS kombineret med kognitiv behandling i en gruppe patienter med CSBP.

Formålet med dette dobbeltblindede randomiserede kliniske forsøg er at vurdere, om tDCS kombineret med kognitiv træning kan forbedre symptomer hos patienter med vedvarende kognitive defekter, der startede mellem 1 og 6 måneder efter ophør af akut COVID-19-infektion (PASC eller syndrom af lang- covid) sammenlignet med sham-gruppen (placebo).

Derudover tilstræbes det at beskrive de subjektive symptomer relateret til PASC; at vurdere, om RPL er ændret hos patienter med post-COVID kognitiv svækkelse, og om det kan bruges som en biomarkør for behandlingsrespons; at vurdere, om HRV er ændret hos patienter med post-COVID kognitiv svækkelse, og om det kan bruges som en biomarkør for behandlingsrespons; at evaluere de neurale mekanismer, der ligger til grund for de kognitive ændringer af PASC-syndromet; og at vurdere hjerneændringer efter tDCS-behandling kombineret med kognitiv behandling ved hjælp af multimodal magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).