Leczenie następstw ostrego upośledzenia funkcji poznawczych COVID-19 za pomocą tDCS (PASC)

Na dzień 1 sierpnia 2021 r. nowy koronawirus 2019 (COVID-19), infekcja wywołana przez zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), zainfekował ponad 200 milionów ludzi i spowodował ponad 4 miliony zgonów na całym świecie. Po remisji ostrej fazy choroby wielu pacjentów zgłasza utrzymujące się objawy, które znacznie wykraczają poza konsekwencje samego zajęcia płuc i mogą nakładać się na przewlekłe następstwa COVID-19. Według Światowej Organizacji Zdrowia zespół post-COVID-19 występuje u osób z prawdopodobnym lub potwierdzonym wywiadem zakażenia SARS CoV-2, zwykle 3 miesiące od wystąpienia COVID-19 z objawami i trwający co najmniej 2 miesiące i nie może być wyjaśnić alternatywną diagnozą. Najczęstsze dolegliwości to skrajne zmęczenie, niezdolność do wykonywania codziennych czynności, które wymagają wysiłku fizycznego lub poznawczego, rozregulowanie emocjonalne, mgła umysłowa i inne objawy upośledzenia funkcji poznawczych. Objawy mogą być nowe po początkowym wyzdrowieniu z ostrego epizodu COVID-19 lub utrzymywać się po początkowej chorobie. Objawy mogą również zmieniać się lub nawracać w czasie.

Biorąc pod uwagę rosnącą liczbę przypadków COVID-19, istnieje pilna potrzeba opracowania alternatywnych metod leczenia deficytów poznawczych i pamięci związanych z PASC. W tym kontekście przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS lub tDCS) jest nieinwazyjną interwencją stymulującą mózg, która może być obiecująca w takich przypadkach. Stanowi interesującą okazję do ukierunkowania obwodów neuronalnych leżących u podstaw zaburzeń neurologicznych, poznawczych i psychiatrycznych. Na przykład, po zidentyfikowaniu docelowego obwodu neuronowego jako pokrewnego obszaru zainteresowania dla zaburzenia neuropsychiatrycznego, metody neuromodulacji można zastosować do selektywnej modyfikacji aktywności w regionie docelowym. W tDCS bezpośredni prąd elektryczny o niskim natężeniu (np. zwykle 1-4 mA) przepływa przez co najmniej dwie elektrody (tj. anodę i katodę), które są przykładane nieinwazyjnie do skóry głowy. TDCS moduluje aktywność neuronów na poziomie sieci, wytwarzając przepływ prądu wokół neuronów i powodując przyrostową zmianę potencjałów błony neuronalnej. Z kolei takie potencjalne zmiany prowadzą do szeregu zmian w funkcjonowaniu neuronów, takich jak zmiana szybkości wyładowań.

Zatem tDCS może wywoływać długoterminowe zmiany w aktywności mózgu. Zdolność uczenia się wymaga zmian funkcjonalnych, które można wywołać za pomocą tDCS, co czyni tę technikę obiecującym narzędziem do poprawy wydajności poznawczej. W rzeczywistości tDCS był już z powodzeniem stosowany w próbkach innych niż COVID-19 w celu poprawy wydajności poznawczej w kilku dziedzinach, takich jak pamięć robocza, pamięć epizodyczna, funkcje wykonawcze i język. Warto również zauważyć, że tDCS przedstawia definitywne lub prawdopodobne dowody skuteczności w przypadku kilku zaburzeń neuropsychiatrycznych, którym często towarzyszą deficyty poznawcze, takie jak uzależnienie, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, choroba Parkinsona (zaburzenia ruchowe i poznawcze), padaczka, schizofrenia, choroba Alzheimera i depresja.

TDCS ma atrakcyjne zalety do użytku klinicznego, takie jak przystępna cena, niższy koszt niż stymulacja magnetyczna, łatwość użytkowania i obsługi, zwłaszcza w przypadku niestandardowych urządzeń oraz przenośność. W rzeczywistości rozwój urządzeń przenośnych ze zdalnym sterowaniem pozwala na większą łatwość użytkowania i wykonalność w niekontrolowanych scenariuszach pandemii. Co więcej, ostatnie dowody sugerują, że efekty tDCS mogą zostać wzmocnione przez jednoczesną interwencję. Badania neurofizjologiczne wykazały, że parametry tDCS stosowane w praktyce klinicznej mają mało prawdopodobny wpływ na impulsy nerwowe, ponieważ taka modulacja jest osiągana tylko przy dawkach ≥ 4,5 mA. Raczej wpływ tDCS na zachowanie można najlepiej wyjaśnić poprzez modulowanie bieżącej aktywności. Zgodnie z hipotezą „selektywnej aktywności”, tDCS preferencyjnie moduluje sieć neuronową, która jest już aktywowana, zamiast oddzielnych nieaktywnych sieci neuronowych. Na przykład stymulacja prądem stałym in vitro (DCS) preferencyjnie zwiększała plastyczność w szlaku synaptycznym wcześniej stymulowanym przy 0,1 Hz, podczas gdy sam DCS, bez wstępnej aktywacji, nie wpływał na skuteczność synaptyczną. Inne badanie wykazało, że anodowy DCS zwiększał długotrwałe wzmocnienie (LTP) indukowane przez stymulację wysoką częstotliwością, ale nie indukowało LTP per se. Innymi słowy, badania przedkliniczne wykazały, że tDCS jest zbyt niespecyficzny, aby sam zmienić skuteczność synaptyczną, ale może zwiększyć plastyczność Hebba (asocjacyjną) aktywowaną przez wykonanie zadania.

Odruch źreniczny na światło (PLR) to odruch, który kontroluje średnicę źrenicy w odpowiedzi na zmiany natężenia światła docierającego do siatkówki i jest modulowany przez autonomiczny układ nerwowy (ANS), który unerwia okrągłe i promieniowe mięśnie tęczówki, podczas kurczenia się lub rozluźniania odpowiednio zmniejszaj lub zwiększaj rozmiar źrenicy. Badania wykazały, że określony dobór intensywności i bodźca świetlnego, długości fali i czasu trwania bezpośrednio wpływa na udział fotoreceptorów siatkówki, umożliwiając ocenę zmian w siatkówce również poza AUN. Wiadomo, że pacjenci z chorobą Alzheimera (AD) mają zmiany w neuroprzekaźnictwie cholinergicznym, w odpowiedzi na zmniejszenie średnicy źrenicy na nagłe zmiany oświetlenia w pomieszczeniu lub pojedynczy błysk światła. Dlatego RPL jest dobrym narzędziem do oceny pacjentów z AD.

Inna potencjalnie istotna zmiana może wystąpić w regulacji AUN w częstości akcji serca, którą można zmierzyć sprawdzając zmienność rytmu serca (HRV). Ten typ pomiaru obejmuje zbieranie HR przez około 5 minut, co pozwala na pomiary w domenie częstotliwości podzielonej na dwa pasma: wysoką częstotliwość związaną z aktywnością nerwu błędnego i niską częstotliwość związaną z aktywnością układu współczulnego. Istnieją dowody na to, że HRV zmniejsza się w kilku zaburzeniach poznawczych. Uzasadnione jest zatem założenie, że HRV może być również zmieniony w PASC. W rzeczywistości punktem zbieżnym między AD a następstwami poznawczymi COVID-19 byłaby właśnie dysfunkcja autonomiczna - przewlekła, postępująca i o etiologii neurodegeneracyjnej w przypadku AD oraz ostra, spowodowana „burzą zapalną” COVID-19 i jego wielosystemowe konsekwencje. Zatem badanie tego biomarkera może pomóc w zrozumieniu poznawczego PASC.

Oceny MRI stały się ważne w badaniu struktury i funkcji mózgu, ich odpowiednich zmian i powiązań z wynikami oceny klinicznej i neuropsychologicznej. Badania neuroobrazowe nad patologiami związanymi z COVID i powiązaniami ze zmianami poznawczymi, oprócz oceny wpływu nieinwazyjnej stymulacji mózgu, są w fazie embrionalnej. Opublikowano przeglądy skutków ostrych i przewlekłych, chociaż są one bardziej jakościowe pod względem spowodowanych szkód, bez badania ilościowych markerów struktury, mikrostruktury i funkcji mózgu. Dlatego niniejszy projekt jest pionierem w identyfikacji zmian w ilościowych markerach multimodalnego MRI, ich powiązań z wynikami oceny neuropsychologicznej oraz w ocenie efektów tDCS w połączeniu z leczeniem poznawczym w grupie pacjentów z CSBP.

Celem tego randomizowanego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą jest ocena, czy tDCS w połączeniu z treningiem poznawczym może złagodzić objawy u pacjentów z uporczywymi deficytami poznawczymi, które rozpoczęły się między 1 a 6 miesiącem po ustąpieniu ostrego zakażenia COVID-19 (PASC lub zespół długotrwałego covid) w porównaniu z grupą pozorowaną (placebo).

Ponadto ma na celu opisanie subiektywnych objawów związanych z PASC; ocenić, czy RPL jest zmieniony u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi po COVID i czy można go wykorzystać jako biomarker odpowiedzi na leczenie; ocena, czy HRV jest zmieniona u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych po COVID i czy można ją wykorzystać jako biomarker odpowiedzi na leczenie; ocena mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw zmian poznawczych zespołu PASC; oraz ocena zmian w mózgu po leczeniu tDCS połączonym z leczeniem poznawczym za pomocą multimodalnego rezonansu magnetycznego (MRI).