Léčba následků postakutní kognitivní poruchy COVID-19 pomocí tDCS (PASC)

K 1. srpnu 2021 se novým koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19), což je infekce způsobená těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV-2), nakazilo více než 200 milionů lidí a celosvětově si vyžádalo více než 4 miliony úmrtí. Po ústupu akutní fáze onemocnění mnoho pacientů uvádí přetrvávající příznaky, které dalece přesahují důsledky samotného plicního postižení a mohou způsobit chronické následky COVID-19. Podle Světové zdravotnické organizace se post-COVID-19 syndrom vyskytuje u jedinců s anamnézou pravděpodobné nebo potvrzené infekce SARS CoV-2, obvykle 3 měsíce od začátku onemocnění COVID-19 s příznaky a trvající alespoň 2 měsíce a nemůže být vysvětlit alternativní diagnózou. Nejčastějšími stížnostmi jsou extrémní únava, neschopnost vykonávat činnosti každodenního života, které zahrnují fyzickou nebo kognitivní námahu, emoční dysregulace, mentální mlha a další příznaky kognitivního poškození. Příznaky mohou být nové po počátečním zotavení z akutní epizody COVID-19 nebo mohou přetrvávat po počátečním onemocnění. Příznaky mohou také v průběhu času kolísat nebo se opakovat.

Vzhledem k rostoucímu počtu případů COVID-19 existuje naléhavá potřeba vyvinout alternativy léčby kognitivních a paměťových deficitů souvisejících s PASC. V této souvislosti je transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS nebo tDCS) neinvazivní mozkovou stimulační intervencí, která může být v těchto případech slibná. Představuje zajímavou příležitost pro zacílení na nervové okruhy, které jsou základem neurologických, kognitivních a psychiatrických poruch. Například, jakmile byl cílový nervový okruh identifikován jako související oblast zájmu pro neuropsychiatrickou poruchu, mohly by být použity neuromodulační metody k selektivní modifikaci aktivit v cílové oblasti. V tDCS přímý elektrický proud nízké intenzity (např. typicky 1-4 mA) prochází alespoň dvěma elektrodami (tj. anodou a katodou), které jsou aplikovány neinvazivně na pokožku hlavy. TDCS moduluje aktivitu neuronů na úrovni sítě tím, že vytváří tok proudu kolem neuronů a vede k postupné změně potenciálu membrány neuronů. Na druhé straně takové potenciální změny vedou k řadě změn v neuronální funkci, jako je změna v rychlosti střelby.

tDCS tedy může vyvolat dlouhodobé změny mozkové aktivity. Schopnost učení vyžaduje funkční změny, které mohou být vyvolány tDCS, což z této techniky dělá slibný nástroj ke zlepšení kognitivní výkonnosti. Ve skutečnosti byl tDCS již úspěšně použit ve vzorcích jiných než COVID-19 ke zlepšení kognitivní výkonnosti v několika doménách, jako je pracovní paměť, epizodická paměť, výkonné funkce a jazyk. Za zmínku také stojí, že tDCS představuje jednoznačný nebo pravděpodobný důkaz účinnosti u několika neuropsychiatrických poruch, které jsou často doprovázeny kognitivními deficity, jako je závislost, porucha pozornosti/hyperaktivita, Parkinsonova nemoc (motorické a kognitivní poruchy), epilepsie, schizofrenie, Alzheimerova choroba. a deprese.

TDCS má atraktivní výhody pro klinické použití, jako je cenová dostupnost, nižší cena než magnetická stimulace, snadné použití a provoz, zejména u přizpůsobených zařízení, a přenositelnost. Ve skutečnosti vývoj přenosných zařízení s dálkovým ovládáním umožňuje snadnější použití a proveditelnost v nekontrolovaných pandemických scénářích. Nedávné důkazy navíc naznačují, že účinky tDCS mohou být zesíleny současně podávanou intervencí. Neurofyziologické studie ukázaly, že parametry tDCS používané v klinické praxi mají nepravděpodobný dopad na neurální spiking, protože takové modulace je dosaženo pouze při dávkách ≥ 4,5 mA. Účinky tDCS na chování lze spíše vysvětlit modulací probíhající aktivity. Podle hypotézy „selektivní aktivity“ tDCS přednostně moduluje neuronovou síť, která je již aktivována, spíše než samostatné neaktivní neuronové sítě. Například in vitro stimulace stejnosměrným proudem (DCS) přednostně zvýšila plasticitu v synaptické dráze dříve stimulované při 0,1 Hz, zatímco samotný DCS bez předaktivace synaptickou účinnost neovlivnil. Další studie ukázala, že anodický DCS zvýšil dlouhodobou potenciaci (LTP) indukovanou vysokofrekvenční stimulací, ale neindukoval LTP jako takový. Jinými slovy, preklinické studie ukázaly, že tDCS je příliš nespecifický na to, aby změnil samotnou synaptickou účinnost, ale může zvýšit Hebbovu (asociativní) plasticitu aktivovanou výkonem úkolu.

Pupilární světelný reflex (PLR) je reflex, který řídí průměr zornice v reakci na změny intenzity světla, které dosáhne sítnice, a je modulován autonomním nervovým systémem (ANS), který inervuje kruhové a radiální svaly duhovky, při kontrakci nebo relaxaci zmenšit nebo zvětšit velikost zornice, resp. Studie ukázaly, že specifický výběr intenzity a světelného podnětu, vlnové délky a trvání přímo ovlivňují příspěvky retinálních fotoreceptorů, což umožňuje hodnotit retinální změny i mimo ANS. Je známo, že pacienti s Alzheimerovou chorobou (AD) mají změny v cholinergní neurotransmisi, v úbytku průměru zornice na náhlé změny osvětlení místnosti nebo na jeden záblesk světla. Proto je RPL dobrým nástrojem pro hodnocení pacientů s AD.

Další potenciálně relevantní změna může nastat v regulaci ANS v srdeční frekvenci, kterou lze měřit kontrolou variability srdeční frekvence (HRV). Tento typ měření zahrnuje shromažďování HR po dobu přibližně 5 minut, což umožňuje měření ve frekvenční doméně, která jsou rozdělena do dvou pásem: vysoká frekvence spojená s aktivitou vagu a nízká frekvence spojená s aktivitou sympatiku. Existují důkazy, že HRV je snížena u několika kognitivních poruch. Je tedy rozumné předpokládat, že HRV může být také změněna v PASC. Ve skutečnosti by bodem konvergence mezi AD a kognitivními následky COVID-19 byla právě autonomní dysfunkce – chronická, progresivní a neurodegenerativní etiologie v případě AD a akutní, způsobená „zánětlivou bouří“ COVID-19. a jeho multisystémové důsledky. Vyšetřování tohoto biomarkeru tedy může pomoci v pochopení kognitivního PASC.

Hodnocení MRI se stalo důležitým při studiu struktury a funkce mozku, jejich příslušných změn a asociací s klinickými a neuropsychologickými skóre hodnocení. Neurozobrazovací studie patologií souvisejících s COVID a asociací s kognitivními změnami, kromě posouzení dopadů neinvazivní mozkové stimulace, jsou embryonální. Byly publikovány přehledy akutních a chronických účinků, i když jsou z hlediska způsobeného poškození spíše kvalitativní, bez zkoumání kvantitativních markerů struktury, mikrostruktury a funkce mozku. Předkládaný projekt je proto průkopníkem v identifikaci změn kvantitativních markerů multimodální MRI, jejich asociací se skóre neuropsychologického hodnocení a v hodnocení účinků tDCS v kombinaci s kognitivní léčbou u skupiny pacientů s CSBP.

Cílem této dvojitě zaslepené randomizované klinické studie je posoudit, zda tDCS v kombinaci s kognitivním tréninkem může zlepšit symptomy u pacientů s přetrvávajícími kognitivními deficity, které začaly mezi 1 a 6 měsíci po vyřešení akutní infekce COVID-19 (PASC nebo syndrom dlouhého covid) ve srovnání s falešnou (placebovou) skupinou.

Kromě toho je zaměřen na popis subjektivních symptomů souvisejících s PASC; posoudit, zda je RPL změněna u pacientů s post-COVID kognitivní poruchou a zda ji lze použít jako biomarker pro odpověď na léčbu; posoudit, zda je HRV změněna u pacientů s post-COVID kognitivní poruchou a zda ji lze použít jako biomarker pro odpověď na léčbu; vyhodnotit nervové mechanismy, které jsou základem kognitivních změn PASC syndromu; a k posouzení změn mozku po léčbě tDCS v kombinaci s kognitivní léčbou pomocí multimodálního zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).