Behandeling van postacute cognitieve stoornissen na COVID-19 met tDCS (PASC)

Vanaf 1 augustus 2021 had de nieuwe coronavirusziekte 2019 (COVID-19), een infectie veroorzaakt door Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV-2), meer dan 200 miljoen mensen besmet en wereldwijd verantwoordelijk voor meer dan 4 miljoen doden. Na remissie van de acute fase van de ziekte melden veel patiënten aanhoudende symptomen die veel verder gaan dan de gevolgen van de longaandoening zelf en chronische gevolgen van COVID-19 kunnen veroorzaken. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie komt post-COVID-19-syndroom voor bij personen met een voorgeschiedenis van waarschijnlijke of bevestigde SARS CoV-2-infectie, meestal 3 maanden vanaf het begin van COVID-19 met symptomen en die minstens 2 maanden aanhoudt en kan niet worden verklaard door een alternatieve diagnose. De meest voorkomende klachten zijn extreme vermoeidheid, onvermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren die fysieke of cognitieve inspanning met zich meebrengen, emotionele ontregeling, mentale mist en andere symptomen van cognitieve stoornissen. Symptomen kunnen nieuw zijn na het eerste herstel van een acute episode van COVID-19 of aanhouden na de eerste ziekte. Symptomen kunnen ook in de loop van de tijd fluctueren of terugkeren.

Gezien het toenemende aantal COVID-19-gevallen, is het dringend nodig om behandelingsalternatieven te ontwikkelen voor PASC-gerelateerde cognitieve en geheugenstoornissen. In deze context is transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS of tDCS) een niet-invasieve hersenstimulatie-interventie die in deze gevallen veelbelovend kan zijn. Het biedt een interessante mogelijkheid om de neurale circuits aan te pakken die ten grondslag liggen aan neurologische, cognitieve en psychiatrische stoornissen. Als bijvoorbeeld een neuraal doelcircuit is geïdentificeerd als een gerelateerd interessegebied voor een neuropsychiatrische stoornis, kunnen neuromodulatiewerkwijzen worden gebruikt om activiteiten in het doelgebied selectief te wijzigen. Bij tDCS wordt een directe elektrische stroom met lage intensiteit (bijvoorbeeld typisch 1-4 mA) door ten minste twee elektroden geleid (d.w.z. anode en kathode), die niet-invasief op de hoofdhuid worden aangebracht. TDCS moduleert neuronale activiteit op netwerkniveau door stroom rond neuronen te produceren en resulteert in een incrementele verandering in neuronale membraanpotentialen. Dergelijke potentiële veranderingen leiden op hun beurt tot een reeks veranderingen in de neuronale functie, zoals een verandering in de vuursnelheid.

TDCS kan dus langdurige veranderingen in hersenactiviteit veroorzaken. Leervermogen vereist functionele veranderingen die kunnen worden geïnduceerd door tDCS, waardoor deze techniek een veelbelovend hulpmiddel is om cognitieve prestaties te verbeteren. In feite is tDCS al met succes gebruikt in niet-COVID-19-samples om de cognitieve prestaties in verschillende domeinen te verbeteren, zoals werkgeheugen, episodisch geheugen, uitvoerende functies en taal. Het is ook vermeldenswaard dat tDCS definitief of waarschijnlijk bewijs levert van werkzaamheid voor verschillende neuropsychiatrische stoornissen die vaak gepaard gaan met cognitieve stoornissen zoals verslaving, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, de ziekte van Parkinson (motorische en cognitieve stoornissen), epilepsie, schizofrenie, de ziekte van Alzheimer. , en depressie.

TDCS heeft aantrekkelijke voordelen voor klinisch gebruik, zoals betaalbaarheid, lagere kosten dan magnetische stimulatie, gebruiksgemak en bediening, vooral voor op maat gemaakte apparaten, en draagbaarheid. De ontwikkeling van draagbare apparaten met afstandsbediening zorgt zelfs voor meer gebruiksgemak en haalbaarheid in ongecontroleerde pandemische scenario's. Bovendien suggereert recent bewijs dat de effecten van tDCS kunnen worden versterkt door een gelijktijdig toegediende interventie. Neurofysiologische studies hebben aangetoond dat tDCS-parameters die in de klinische praktijk worden gebruikt, een onwaarschijnlijke invloed hebben op neurale spiking, aangezien dergelijke modulatie alleen wordt bereikt bij doses ≥ 4,5 mA. Integendeel, de effecten van tDCS op gedrag kunnen het beste worden verklaard door voortdurende activiteit te moduleren. Volgens de hypothese van "selectieve activiteit" moduleert tDCS bij voorkeur een neuronaal netwerk dat al is geactiveerd, in plaats van afzonderlijke inactieve neuronale netwerken. In vitro gelijkstroomstimulatie (DCS) verhoogde bijvoorbeeld bij voorkeur de plasticiteit in een synaptische route die eerder was gestimuleerd met 0,1 Hz, terwijl DCS alleen, zonder preactivering, geen invloed had op de synaptische werkzaamheid. Een andere studie toonde aan dat anodische DCS de langetermijnpotentiëring (LTP) geïnduceerd door hoogfrequente stimulatie verhoogde, maar niet per se LTP induceerde. Met andere woorden, preklinische studies hebben aangetoond dat tDCS te aspecifiek is om alleen de synaptische werkzaamheid te veranderen, maar de Hebbiaanse (associatieve) plasticiteit kan versterken die wordt geactiveerd door taakuitvoering.

De pupilreflex (PLR) is een reflex die de diameter van de pupil regelt als reactie op variaties in lichtintensiteiten die het netvlies bereiken en wordt gemoduleerd door het autonome zenuwstelsel (ANS) dat de cirkelvormige en radiale spieren van de iris innerveert, tijdens het samentrekken of ontspannen, respectievelijk de grootte van de pupil verkleinen of vergroten. Studies hebben aangetoond dat een specifieke selectie van intensiteit en lichtstimulus, golflengte en duur direct van invloed is op de bijdragen van retinale fotoreceptoren, waardoor het mogelijk wordt om ook retinale veranderingen buiten het AZS te beoordelen. Van patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) is bekend dat ze veranderingen hebben in de cholinerge neurotransmissie, in een afname van de pupildiameter als reactie op abrupte veranderingen in de kamerverlichting of een enkele lichtflits. Daarom is de RPL een goed hulpmiddel voor het evalueren van patiënten met AD.

Een andere mogelijk relevante verandering kan optreden in de regulatie van het AZS in de hartslag, die kan worden gemeten door de hartslagvariabiliteit (HRV) te controleren. Dit type meting omvat het verzamelen van HR gedurende ongeveer 5 minuten, waardoor metingen in het frequentiedomein mogelijk zijn, gescheiden in twee banden: de hoge frequentie, geassocieerd met vagale activiteit, en de lage frequentie, geassocieerd met sympathische activiteit. Er zijn aanwijzingen dat de HRV bij verschillende cognitieve stoornissen afneemt. Het is dus redelijk om aan te nemen dat de HRV ook kan worden gewijzigd in de PASC. In feite zou een punt van convergentie tussen AD en de cognitieve gevolgen van COVID-19 juist autonome disfunctie zijn - chronische, progressieve en neurodegeneratieve etiologie in het geval van AD, en acuut, veroorzaakt door de "inflammatoire storm" van COVID-19 en de multisysteemgevolgen ervan. Het onderzoek van deze biomarker kan dus helpen bij het begrijpen van cognitieve PASC.

MRI-beoordelingen zijn belangrijk geworden in de studie van de hersenstructuur en -functie, hun respectieve veranderingen en associaties met klinische en neuropsychologische beoordelingsscores. Neuroimaging-onderzoeken naar COVID-gerelateerde pathologieën en associaties met cognitieve veranderingen, naast de beoordeling van de effecten van niet-invasieve hersenstimulatie, zijn embryonaal. Er zijn beoordelingen van acute en chronische effecten gepubliceerd, hoewel ze meer kwalitatief zijn in termen van de veroorzaakte schade, zonder kwantitatieve markers van hersenstructuur, microstructuur en functie te onderzoeken. Daarom is dit project een pionier in het identificeren van veranderingen in kwantitatieve markers van multimodale MRI, hun associaties met neuropsychologische beoordelingsscores en voor het evalueren van de effecten van tDCS gecombineerd met cognitieve behandeling in een groep patiënten met CSBP.

Het doel van deze dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie is om te beoordelen of tDCS in combinatie met cognitieve training de symptomen kan verbeteren bij patiënten met aanhoudende cognitieve stoornissen die begonnen tussen 1 en 6 maanden na het verdwijnen van een acute COVID-19-infectie (PASC of syndroom van langdurige covid) in vergelijking met de sham (placebo) groep.

Daarnaast is het bedoeld om de subjectieve symptomen gerelateerd aan PASC te beschrijven; om te beoordelen of de RPL is veranderd bij patiënten met post-COVID cognitieve stoornissen en of deze kan worden gebruikt als biomarker voor behandelingsrespons; om te beoordelen of HRV is veranderd bij patiënten met post-COVID cognitieve stoornissen en of het kan worden gebruikt als biomarker voor behandelingsrespons; om de neurale mechanismen te evalueren die ten grondslag liggen aan de cognitieve veranderingen van het PASC-syndroom; en om hersenveranderingen te beoordelen na tDCS-behandeling in combinatie met cognitieve behandeling met behulp van multimodale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).