Venöse Thromboembolie bei Patienten mit hämatologischer Malignität und hämatopoetischer Zelltransplantation: eine retrospektive Studie

2.0 HINTERGRUND UND BEDEUTUNG Venenthrombose ist eine Alterskrankheit mit einer niedrigen Rate von etwa 1 pro 10.000 jährlich vor dem vierten Lebensjahrzehnt, die nach dem 45. Lebensjahr schnell ansteigt und sich 5-6 pro 1000 jährlich im Alter von 801 Jahren annähert. Die häufigsten Risikofaktoren sind Krankenhausaufenthalte, Krebs und Operationen. Bis zu 20 % der Patienten, die in einen medizinischen Dienst aufgenommen werden, haben eine Thrombose und bis zu 40 % der Patienten, die in einen chirurgischen Dienst aufgenommen werden. Etwa 10 % aller Todesfälle in Krankenhäusern stehen im Zusammenhang mit einer Lungenembolie, und oft wurde dies vor dem Tod nicht vermutet.

Venöse Thromboembolien (VTE) sind nach Krankheitsprogression die zweithäufigste Todesursache bei Krebspatienten2. Die Inzidenz von Venenthrombosen in den ersten 6 Monaten nach der Krebsdiagnose beträgt 12,4 pro 1000, wobei die Inzidenz je nach Krebsart unterschiedlich ist, d. h. Knochenkrebs (56/1000), Eierstockkrebs (45/1000), Gebärmutterkrebs (38 /1000), Hodgkin-Lymphom (36/1000), Brust (35/1000) und Gehirn (32/1000) hatten die höchste Inzidenz. Krebserkrankungen der Eierstöcke, der Bauchspeicheldrüse, der Lunge, des Magens und hämatologische Malignome neigen dazu, im Jahr vor der Krebsdiagnose eine hohe Inzidenz von venösen Thromboembolien darzustellen.

VTE wird zunehmend als Komplikation bei Patienten mit hämatologischen Malignomen erkannt, und verschiedene Studien haben hohe VTE-Raten gemeldet. Eine weitere Population mit hohem Risiko für Blutungen und TVT ist die HSCT (hämatopoetische Stammzelltransplantation) mit einer 1-Jahres-Inzidenz von VTE von 3,7 % und einer Inzidenz von katheterbedingter Thrombose (CRT) von 8-20 %3. Neben einem Thromboserisiko haben HSCT-Empfänger auch ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer anhaltenden und schweren Thrombozytopenie. Der Beginn einer therapeutischen Antikoagulation während der Tage 1–180 nach HSCT war der stärkste Prädiktor für Blutungen (Odds Ratio (OR) 3,1 [95 % Konfidenzintervall (KI) 1,8–5,5)].

Der Zeitpunkt hämostatischer Komplikationen ist ebenfalls eine wichtige Überlegung, da Blutungsereignisse eher früh im Verlauf nach der Transplantation auftreten, wenn die Patienten stark thrombozytopenisch sind, während thrombotische Ereignisse häufiger nach der hämatopoetischen Erholung auftreten. Kritisch kranke Patienten haben ein hohes Risiko für VTE und sollten alle eine Thromboseprophylaxe erhalten. Patienten mit HM oder HCT, die thrombozytopenisch sind (Blutplättchen < 30), kommen aufgrund des hohen Blutungsrisikos nicht für eine pharmakologische Prophylaxe in Frage. Bei diesen Patienten wurde vorgeschlagen, mechanische antithrombotische Maßnahmen anzuwenden 4, aber nicht alle Zentren verfügen über sequentielle Kompressionsgeräte (SCD). In der allgemeinen Population von Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurde vermutet, dass SCDs das Risiko einer VTE 5 nicht verringern. Bei kritisch kranken Patienten fehlt die Evidenz für den Nutzen der Anwendung von SCD. Darüber hinaus ist ihre Verwendung mit Kosten, Beschwerden, Hautschäden und Mobilitätseinschränkungen verbunden. In Gesundheitseinrichtungen ohne SCD erhalten die Patienten keine Thromboseprophylaxe, bis sich die Thrombozytenzahl erholt hat.

Kurz nach einer Chemotherapie oder HCT legen zwei neuere Studien bei Patienten außerhalb der Intensivstation nahe, dass die Raten nichtkatheterbedingter VTE niedrig sind, was die Frage aufwirft, ob eine Prophylaxe erforderlich ist. In einer prospektiven Studie mit 1.072 konsekutiven erwachsenen Krebspatienten wurden während der Nachsorge nur 30 VTE-Ereignisse beobachtet, 5 (2,3 %) bei HM-Patienten und 25 (2,9 %) bei Patienten mit soliden Tumoren (relatives Risiko [RR]: 0,79, 95 % KI: 0,30-2,03; p = 0,79) (2). Vier der fünf Episoden bei HM-Patienten standen im Zusammenhang mit einem Katheter. Größere Blutungen waren in beiden Gruppen selten (1,8 vs. 3,9 %; RR: 0,48, 95 % KI: 0,17-1,33; p=0,21), und die Thromboseprophylaxe war nicht mit einer erhöhten Inzidenz schwerer Blutungen verbunden.

Während eine Thromboseprophylaxe bei Patienten außerhalb der Intensivstation möglicherweise nicht erforderlich ist, fehlen bei kritisch kranken Patienten Daten zur Inzidenz von VTE, zur Wirksamkeit der Thromboseprophylaxe und zum Blutungsrisiko. Darüber hinaus kann das VTE-Risiko später im Verlauf höher sein, wenn sich die Thrombozytenzahl erholt, oder bei Patienten mit Graft-versus-Host-Erkrankung oder sinusoidalem obstruktiven Syndrom.

Angesichts der zunehmenden Zahl von Patienten mit HM/HCT, die eine kritische Erkrankung entwickeln, und ihres oft verlängerten Verlaufs ist es unerlässlich, die Inzidenz und Risikofaktoren für VTE zu verstehen und die Wirksamkeit und Risiken im Zusammenhang mit sowohl chemischer als auch mechanischer Thromboseprophylaxe zu bewerten.

3.0 HYPOTHESEN UND SPEZIFISCHE ZIELE 3.1 Spezifisches Ziel 1 Bestimmung von Anwendung, Art (mechanisch oder pharmakologisch) und Zeitpunkt der Thromboseprophylaxe.

3.2 Spezifisches Ziel 2 Bestimmung der Inzidenz von katheterbedingten und nicht katheterbedingten VTE (TVT und LE der oberen/unteren Extremität) und Erforschung von Variablen, die unabhängig damit assoziiert sind.

3.3 Spezifisches Ziel 3 Bestimmung der Inzidenz von Blutungen, Komplikationen im Zusammenhang mit SCDs und Komplikationen im Zusammenhang mit VTE, einschließlich Tod. Der Schweregrad der Blutung wird gemäß den derzeit anerkannten Standards6 klassifiziert.

3.4 Hypothese Bei kritisch kranken Patienten mit hämatologischer Malignität (HM), die thrombozytopenisch sind, treten venöse Thromboembolien (VTE) innerhalb der ersten 30 Tage nach einer Induktionschemotherapie oder einer hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) selten auf, wodurch die Anwendung einer Thromboseprophylaxe (mechanisch oder pharmakologisch) und die damit verbundenen Risiken (z. schwere Blutungen).

Die Forscher schlagen ein Forschungsprogramm zu VTE bei HM/HCT-Patienten vor. Dieses Programm besteht aus mehreren Projekten, die das Design eines zukünftigen internationalen multizentrischen RCT beeinflussen werden. Es wird aus drei aufeinanderfolgenden Phasen bestehen:

1. Durchführung einer systematischen Überprüfung zur Bewertung der Inzidenz und des Zeitpunkts von VTE sowie des Schwellenwerts für die Einleitung einer chemischen Thromboseprophylaxe.
2. Retrospektive Auswertung der VTE-Inzidenz bei HM/HCT-Patienten an der University of Toronto.
3. Entwurf einer 2-Zentren-Pilot-Durchführbarkeits-RCT von sequentiellen Kompressionsgeräten (SCD) versus keiner Thromboprophylaxe bei thrombozytopenischen HM/HCT-Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden.

Bezüglich des zweiten Ziels werden die Forscher eine retrospektive Analyse der VTE-Inzidenz bei HM/HCT-Patienten an der University of Toronto durchführen.