Immuno-PET-Gliom-Studie, eine Proof-of-Principle-Bildgebungsstudie

Glioblastome sind extrem bösartige Tumore des Gehirns; trotz unterschiedlicher Therapieansätze beträgt die mediane Überlebenszeit nur etwa 1 ½ Jahre. Umso dringender ist der Handlungsbedarf, die Wirkmechanismen neuer Wirkstoffansätze zu untersuchen. In der Therapie bösartiger intrazerebraler Neoplasien stellen immunologische Prozesse zwischen Tumor und körpereigener Immunantwort ein Schlüsselphänomen zum Verständnis der Antwort dar.

In der CheckMate-143-Studie enttäuschte ein monoklonaler Anti-Programmierter Zelltod-1-Antikörper durch Unwirksamkeit bei der überwiegenden Mehrheit der Glioblastom-Patienten (obwohl eine Minderheit erheblich davon profitierte). Dies wird weitgehend durch das immunologische Milieu des Tumors erklärt. Ein Drittel der Zellen im Glioblastom bilden die Mikroglia- oder Monozytenzellpopulation. Diese immunkompetenten Zellen dienen dem Glioblastom auch als Schutzschild gegen eine mögliche therapieinduzierte körpereigene Immunantwort.

Entsprechende Forschungen werden präklinisch an Zellkulturen, Hirngewebeproben (Immunhistochemie, Autoradiographie) und im Tiermodell durchgeführt. Eine große Rolle spielen Mikrogliazellen, die im Gehirn die immunkompetente Funktion übernehmen. Mikroglia und Monozyten haben in ihrer immunologischen Funktion sowohl einen Aktivierungszustand als auch ein Gegenteil eines unterdrückenden. Dieses M1- oder M2-Konzept ähnelt dem alten postulierten Th1- oder Th2-Prinzip in Lymphozyten. Hier sind jeweils verschiedene purinerge Rezeptoren – P2Y12R und P2XR – aktiv. Kürzlich wurden für diesen Zweck Antikörper-basierte Positronen-Emitter-markierte Tracer entwickelt, wodurch eine PET-Bildgebung in vivo prinzipiell möglich ist.

Die spätere klinische Relevanz eines besseren Verständnisses dieser Prozesse bestünde in einem kombinierten Therapiekonzept, bei dem zusätzlich eine Immunmodulation in die gewünschte Richtung der regionalen Aktivität der immunkompetenten Zellen erfolgen könnte.

Methoden zur in vivo-Bildgebung aktivierter Mikroglia in PET-Scannern wurden bereits entwickelt – z. TSPO-PET durch Nachweis der mitochondrialen Aktivierung von Mikrogliazellen. Dabei kann jedoch nicht zwischen pro- und antiinflammatorischer Funktion der immunkompetenten Zellen unterschieden werden. Dies ist jedoch durch spezifische Rezeptorerkennung möglich. Beispielsweise wird der purinerge Rezeptor P2X7 nur während proinflammatorischer Aktivität exprimiert. Zu diesem Zweck wurde im akademischen Forschungsbereich der PET-Tracer [18F]JNJ-64413739 entwickelt. Patientenkohortenstudien stehen diesbezüglich noch aus. Unsere Absicht ist es, bei Patienten mit unbehandeltem Glioblastom zu untersuchen, ob auf diese Weise eine effektive Darstellung der immunologischen Krankheitsaktivität möglich ist.