Ex-vivo-Transformation von weißem Fettgewebe (WAT) in braunes Fettgewebe (BAT) bei krankhaft fettleibigen Patienten unter Verwendung des Ex-vivo-Ansatzes zur Adipozytenexpansion (ExAdEx): Proof of Concept. Von weißem zu braunem Fettgewebe (OBADEX)

Adipositas und Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes, NASH, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die Dysregulation der Energiehomöostase, die mit einem Ungleichgewicht zwischen verschiedenen Arten von Fettgewebe (ATs) verbunden ist. Weißes AT (WAT), das Energie speichert und als Fettdepot fungiert, ist bei chronischen Entzündungen fibrotisch und kommt im Überschuss vor. Andererseits sind braune und beige ATs (BATs), die als gute ATs gelten, weil sie den Energieverbrauch regulieren, bei Personen mit Fettleibigkeit fast nicht nachweisbar. Darüber hinaus produzieren BAT und WAT verschiedene Hormone, die über zentrale und periphere Wirkungen an der Steuerung der Energiehomöostase beteiligt sind. Ein vielversprechender neuer therapeutischer Ansatz besteht darin, BAT bei Patienten mit schwerer Adipositas auf zwei Arten wiederherzustellen, i) durch Stimulierung von BAT bei Personen mit Adipositas durch pharmakologische Behandlung, ii) durch Injektion von BAT in Personen mit Adipositas unter Verwendung eines zellbasierten Therapieansatzes. Die Entwicklung dieser beiden Vorschläge ist jedoch sowohl durch das Fehlen von präklinischen in vitro BAT-Modellen, die für die Screening- und Validierungsphasen von Arzneimittelkandidaten relevant sind, als auch durch das Fehlen von physiologisch funktionellen BAT, die mit Gewebetransplantaten kompatibel sind, begrenzt. Der Engpass ist das Fehlen einer unbegrenzten Quelle menschlicher BVT.

Die ExAdEX-Technologie ermöglicht es, WAT, das von mageren Spendern stammt, in vitro in BAT umzuwandeln. Diese neue Technologie bietet die Möglichkeit, in vitro prädiktive menschliche 3D-Modelle zu haben, die für die Identifizierung und Charakterisierung von Verbindungen geeignet sind, die die AT-Biologie beeinflussen, und ebnet den Weg für die Herstellung von BAT für die zellbasierte Therapie von Fettleibigkeit und damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen.

Das primäre Ziel der Studie ist die Wirksamkeit des ExAdEx-Verfahrens, um ex vivo die Umwandlung von WAT von adipösen Patienten in TAB zu induzieren. Die sekundären Ziele sind 1) der Vergleich der Wirksamkeit für die Umwandlung in BAT, wenn WAT entweder von viszeralem oder von subkutanem AT stammt; 2) die Untersuchung der Fähigkeit des ExAdEX-BAT, FGF21 und Adiponectin-Batokine zu produzieren und auf Insulin zu reagieren.