Phase I der XKH002-Injektion bei Patienten

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter;
2. Lebenserwartung mindestens 3 Monate.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor. Bei dem Patienten kam es bei einem oder mehreren Standardbehandlungsschemata zu einem Fortschreiten der Krankheit, er konnte die Behandlung nicht vertragen oder es stehen ihm keine Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

4 Der körperliche Statuswert der „Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG)“ (siehe Anhang 5) betrug 0-1;

5 Gemäß RECIST v1.1 müssen alle Patienten zu Studienbeginn mindestens eine auswertbare Läsion aufweisen.

6 Bei Patienten mit stabilem BMS müssen alle folgenden Kriterien erfüllt sein:

• Mindestens 28 Tage nach der fachärztlichen Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und mindestens 14 Tage nach der letzten Kortikosteroidbehandlung.
• Die klinischen Symptome waren nach der letzten Behandlung stabil: keine neuen Metastasen im Zentralnervensystem oder Komplikationen bei der Strahlentherapie.

Hinweis: Patienten, bei denen nach der letzten Behandlung neue progressive klinische Symptome oder eine Rückenmarkskompression oder eine pIA-Erkrankung auftraten, wurden ausgeschlossen.

7 Labortestergebnisse während des Screeningzeitraums erfüllen alle folgenden Kriterien:

Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) ≥3,0×10^9/L;

• Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L;
• Hämoglobin ≥ 90 g/L, bewertet, nachdem innerhalb von 7 Tagen keine Bluttransfusion erhalten wurde und nicht von Erythropoetin (EPO) abhängig ist;
• Blutplättchen ≥90×10^9/L;
• Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und international standardisiertes Verhältnis (INR) sind alle <1,5×ULN;
• Nicht mehr als 1,5×ULN TBIL (nicht mehr als 3×ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom);
• AST und/oder ALT nicht höher als 3×ULN (oder 5×ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen);
• Albumin ≥ 30 g/L, innerhalb von 7 Tagen wurde keine Serumalbumin-Infusion beurteilt;

Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).

8 Frauen mit reproduktivem Potenzial (bezieht sich auf Frauen, die sich keiner Verhütungsoperation unterzogen haben und sich seit weniger als 2 Jahren in der Menopause befinden) haben negative Schwangerschaftstests im Serum (humanes Choriongonadotropin);

9 Fruchtbare Patienten (Männer, die keine Empfängnisverhütung hatten, Frauen, die keine Empfängnisverhütung hatten und sich seit weniger als 2 Jahren in der Menopause befinden) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessaren, Abstinenz oder Barriere-Kontrazeption in Kombination). mit Spermiziden) während der Studie und setzen Sie die Empfängnisverhütung noch 6 Monate nach der letzten Dosis fort;

10 Unterzeichnen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.

Ausschlusskriterien:

1 Das Vorhandensein oder die Vorgeschichte eines der folgenden Dinge:

Aktuelle oder frühere Autoimmunerkrankungen oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankungen, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulom, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit dem Folgende Ausnahmen (siehe Anhang 4):

• Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose, die lediglich eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.

Patienten mit Typ-1-Diabetes, die eine Insulintherapie zur stabilen Kontrolle erhalten, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt;

Patienten mit ausschließlich dermatologischen klinischen Manifestationen von Ekzemen, Psoriasis, chronischem Lichen simplex oder Vitiligo (z. B. mit Ausnahme von Psoriasis-Arthritis) sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

- Der Bereich des Hautausschlags muss < 10 % der Körperoberfläche betragen;

• Gute Krankheitskontrolle zu Studienbeginn, die nur eine ineffiziente lokale Glukokortikoidtherapie erfordert;

• In den letzten 12 Monaten kam es zu keiner akuten Verschlimmerung der Vorerkrankung, die Psoralen plus A-Band-UV-Strahlung, Methotrexat, Retinsäure, Biologika, orale Calcineurininhibitoren oder eine hochwirksame oder orale Glukokortikoidtherapie erforderte.

  2. Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil von XKH002;

  3 Probanden, die sich einer größeren Operation unterzogen hatten oder aus irgendeinem Grund innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening operiert werden sollten oder bei denen der Prüfer der Meinung war, dass sie möglicherweise operiert werden müssten.

  4 Strahlentherapie (außer palliative Strahlentherapie), Chemotherapie, gezielte Therapie, endokrine Therapie und andere Antitumortherapien oder andere Arzneimittel für klinische Studien sollten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis bis zum Ende der Studie verabreicht werden. a) Patienten, die orale Fluorouracil- oder auf kleine Moleküle abzielende Arzneimittel erhielten, wurden vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels in dieser Studie für ≤ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) abgesetzt; b) Studienpatienten, die innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels mit Mitomycin C oder Nitrosoharnstoff behandelt wurden; c) Chinesische Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen sollten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats eingenommen werden.

  5. Vorherige Antikörper-/Arzneimitteltherapie gegen den B7-H4-Immuncheckpoint;

  6 Schwangere oder stillende Frauen;

  7 Patienten, die zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation erhalten haben;

  8 Patienten, die Erythropoietin (EPO) oder Thrombopoietin (TPO) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder Kolonie-stimulierenden Faktor (CSF) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis erhalten;

  9 Durch virologische Tests bestätigt:

  • Aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv mit HBV-DNA > 500 IU/ml oder unterer Nachweisgrenze des Studienzentrums [nur wenn die untere Nachweisgrenze des Studienzentrums höher als 500 IU/ml ist]), oder

  • Aktive Hepatitis C (Patienten mit positivem HCV-Antikörper, aber HCV-RNA< der unteren Nachweisgrenze des Studienzentrums dürfen eingeschlossen werden) oder

  • Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV);

  10 immunvermittelte Kardiotoxizität ≥ Grad 2 oder andere immunvermittelte unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 nach der Einnahme von Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder immunmodulierenden Antikörpern (immunvermittelte Hypothyreose, die auf Grad 2 oder niedriger zurückkehrt, kann eingeschlossen werden);

  11 hat sich nicht von der Toxizität der vorherigen systemischen Therapie erholt und weist immer noch eine NCI-CTCAE v5.0≥2-Toxizität auf (mit Ausnahme von Alopezie kann die mit der Platinbehandlung verbundene Neuropathie auf Grad 2 gelockert werden);

  12 Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können, darunter:

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: New York Heart Association (NYHA) Herzfunktion Grad III oder IV; Myokardinfarkt, variable Angina pectoris oder instabile Angina pectoris in den letzten 6 Monaten; AV-Block Grad III, bösartige ventrikuläre Arrhythmien und andere potenziell lebensbedrohliche Arrhythmien innerhalb der letzten 6 Monate; Vorhofflimmern mit unkontrollierter Kammerfrequenz;

• 12-Kanal-EKG-QTcF >470 ms für Frauen und >450 ms für Männer;

Herzwandthrombose, symptomatische tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;

Hinweis: Bei Patienten mit Vorhofflimmern in der Vorgeschichte ist eine Herzultraschalluntersuchung erforderlich, um eine Vorhofwandthrombose auszuschließen.

• Lungenerkrankungen: interstitielle Pneumonie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, aktive Lungentuberkulose und symptomatischer Bronchospasmus;

Entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa;

• Chronische, aktive, klinisch symptomatische Infektionen, einschließlich bakterieller, viraler, pilzlicher und anderer Krankheitserreger;
• Patienten mit schweren Komplikationen wie aktiven Magen-Darm-Blutungen, Darmverschluss, Darmlähmung, unkontrolliertem Diabetes;

• Andere schwerwiegende und schlecht behandelte Komorbiditäten, nach Meinung des Prüfarztes.

  13 Erhalten Sie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff oder planen Sie, innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff zu erhalten. Zu den Lebendimpfstoffen zählen unter anderem Impfungen gegen Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Gürtelrose, Tollwut und Typhus. Saisonale Grippeimpfung zulassen (normalerweise inaktiviert);

  14 Der Impfstoff gegen das neuartige Coronavirus (COVID-19) wird innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis verabreicht oder soll innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis verabreicht werden, einschließlich der ersten Dosis, der zweiten Dosis und der Auffrischungsdosis;

  15 Eine Vorgeschichte von psychischen Störungen oder eine Vorgeschichte von Missbrauch von Psychopharmaka und/oder Alkohol, der nicht gemindert werden kann;

  16 Verwenden Sie immunsuppressive Medikamente. Bei Anwendern von Kortikosteroiden muss die systemische Anwendung von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Steroiddosis mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Testmedikaments abgesetzt werden. Außer in folgenden Fällen:

• Intranasale Inhalation oder lokale Injektion von Kortikosteroiden;
• Kontinuierliche niedrige Dosis (nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) zur systemischen Anwendung;

Kurzfristige (nicht länger als 3 Tage) systemische Anwendung hochdosierter Steroide (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

17 Patienten mit klinisch unkontrollierbarem Drittraumerguss, die von den Prüfärzten als für die Aufnahme ungeeignet eingestuft wurden;

18 Der Prüfer war der Ansicht, dass es andere Gründe gab, warum der Patient nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet war.