Faza I wstrzykiwania XKH002 u pacjentów

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat lub więcej;
2. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, nieresekcyjny guz lity miejscowo zaawansowany lub z przerzutami. U pacjenta wystąpiła progresja choroby podczas stosowania jednego lub większej liczby standardowych schematów leczenia, u pacjenta nie tolerował leczenia lub nie ma dostępnych opcji leczenia.

4 Wynik stanu fizycznego „Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG)” (patrz Załącznik 5) wyniósł 0-1;

5 Zgodnie z RECIST v1.1 wszyscy pacjenci muszą mieć na początku co najmniej jedną zmianę dającą się ocenić.

6 W przypadku pacjentów ze stabilnym BMS muszą być spełnione wszystkie poniższe kryteria:

• Co najmniej 28 dni po zastosowaniu specjalistycznego leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego i co najmniej 14 dni po ostatnim leczeniu kortykosteroidami.
• Po ostatnim leczeniu objawy kliniczne były stabilne: nie stwierdzono nowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego ani powikłań po radioterapii.

Uwaga: Wykluczono pacjentów, u których po ostatnim leczeniu wystąpiły nowe postępujące objawy kliniczne, ucisk na rdzeń kręgowy lub choroba plA.

7 Wyniki badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym spełniają wszystkie poniższe kryteria:

Liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0×10^9/l;

• Liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/l;
• Hemoglobina ≥90 g/l, oceniona, że ​​nie otrzymała transfuzji krwi w ciągu 7 dni i nie jest zależna od erytropoetyny (EPO);
• Płytki krwi ≥90×10^9/l;
• Funkcja krzepnięcia: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) wynoszą <1,5 × GGN;
• Nie więcej niż 1,5×ULN TBIL (nie więcej niż 3×ULN w przypadku pacjentów z zespołem Gilberta);
• AST i/lub ALT nie wyższe niż 3×GGN (lub 5×GGN w przypadku przerzutów do wątroby);
• Albumina ≥30 g/l, w ciągu 7 dni nie oceniano wlewu albuminy do surowicy;

Klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).

8 Kobiety w wieku rozrodczym (dotyczy kobiet, które nie przeszły operacji antykoncepcyjnej i są w okresie menopauzy krócej niż 2 lata) mają ujemne testy ciążowe w surowicy (ludzka gonadotropina kosmówkowa);

9 Płodne pacjentki (mężczyźni, którzy nie stosowali środków antykoncepcyjnych, kobiety, które nie stosowały środków antykoncepcyjnych i które są w okresie menopauzy krócej niż 2 lata) muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (taką jak doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja lub mechaniczna antykoncepcja złożona). ze środkami plemnikobójczymi) w trakcie badania i kontynuować stosowanie antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki;

10 Podpisz pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1 Obecność lub historia któregokolwiek z poniższych:

Obecne lub przebyte choroby autoimmunologiczne lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniak Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z następujące wyjątki (patrz dodatek 4):

• Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, którzy wymagają jedynie terapii zastępczej hormonami tarczycy;

Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci chorzy na cukrzycę typu 1, którzy w celu uzyskania stabilnej kontroli otrzymują insulinę;

Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci, u których występują jedynie dermatologiczne objawy kliniczne egzemy, łuszczycy, przewlekłego liszaja prostego lub bielactwa nabytego (np. z wyłączeniem łuszczycowego zapalenia stawów), jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

- Powierzchnia wysypki skórnej musi wynosić < 10% powierzchni ciała;

• Dobra kontrola choroby na początku leczenia, wymagająca jedynie nieskutecznej miejscowej terapii glikokortykosteroidami;

• W ciągu ubiegłych 12 miesięcy nie wystąpiło ostre zaostrzenie wcześniej istniejącego stanu wymagającego stosowania psoralenu i promieniowania ultrafioletowego w paśmie A, metotreksatu, kwasu retinowego, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub wysoce skutecznej lub doustnej terapii glikokortykosteroidami.

  2.Stwierdzona alergia na którykolwiek składnik XKH002;

  3 Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub byli zaplanowani na operację z jakiegokolwiek powodu w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub którzy według badacza mogli potrzebować operacji.

  4 Radioterapię (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej), chemioterapię, terapię celowaną, terapię hormonalną i inną terapię przeciwnowotworową lub inne leki stosowane w badaniach klinicznych należy stosować w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką do końca badania; a) Pacjenci otrzymujący doustnie fluorouracyl lub leki ukierunkowane na małocząsteczkowe leki przerwali na ≤2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym podaniem leku w tym badaniu; b) Badani pacjenci, którzy byli leczeni mitomycyną C lub nitrozomocznikiem w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem leku; c) Leki chińskie ze wskazaniami przeciwnowotworowymi należy stosować w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku.

  5. Poprzednia terapia przeciwciałami/lekami ukierunkowana na punkt kontrolny odporności B7-H4;

  6 Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

  7 Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczep narządu litego;

  8 Pacjenci otrzymujący erytropoetynę (EPO) lub trombopoetynę (TPO) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii (CSF) w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką;

  9 Potwierdzone badaniami wirusologicznymi:

  • Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg z HBV-DNA > 500 IU/ml lub dolną granicą wykrywalności ośrodka badawczego [tylko gdy dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego jest wyższa niż 500 IU/ml]), lub

  • Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dopuszcza się włączenie pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV, ale HCV-RNA < dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego) lub

  • Znana historia infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);

  10 Kardiotoksyczność o podłożu immunologicznym ≥ 2. stopnia lub inne zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym ≥ 3. stopnia po przyjęciu inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego lub przeciwciał modulujących układ odpornościowy (można włączyć niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym powracającą do stopnia 2. lub niższego);

  11 nie ustąpiło po toksyczności poprzedniej terapii ogólnoustrojowej i nadal ma toksyczność NCI-CTCAE v5.0≥2 (z wyjątkiem łysienia, neuropatię związaną z leczeniem platyną można złagodzić do stopnia 2);

  12 Choroby współistniejące, które mogą wpływać na przestrzeganie protokołu lub zakłócać wyniki badania, w tym:

Choroba sercowo-naczyniowa: New York Heart Association (NYHA) Czynność serca III lub IV stopnia; Zawał mięśnia sercowego, zmienna dławica piersiowa lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, złośliwe komorowe zaburzenia rytmu i inne potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu występujące w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Migotanie przedsionków z niekontrolowaną częstością komór;

• 12-odprowadzeniowe EKG QTcF >470 ms dla kobiet i >450 ms dla mężczyzn;

Zakrzepica przyścienna serca, objawowa zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;

Uwaga: U pacjentów z migotaniem przedsionków w wywiadzie konieczne jest wykonanie badania USG serca w celu wykluczenia zakrzepicy ściennej przedsionków.

• Choroby płuc: śródmiąższowe zapalenie płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, czynna gruźlica płuc i objawowy skurcz oskrzeli;

Choroby zapalne przewodu pokarmowego, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego;

• Przewlekłe, aktywne, klinicznie objawowe zakażenia, w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze i inne patogeny;
• Pacjenci z ciężkimi powikłaniami, takimi jak czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, porażenie jelit, niekontrolowana cukrzyca;

• Inne ciężkie i źle leczone choroby współistniejące, w opinii badacza.

  13 Otrzymać żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub zaplanować przyjęcie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od pierwszej dawki. Żywe szczepionki obejmują między innymi szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpasiec, wściekliźnie i durowi brzusznemu. Zezwalaj na szczepionkę przeciw grypie sezonowej (zwykle inaktywowaną);

  14 Nową szczepionkę przeciwko koronawirusowi (COVID-19) podaje się w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką lub planuje się ją podać w ciągu 14 dni po pierwszej dawce, obejmującej pierwszą dawkę, drugą dawkę i dawkę przypominającą;

  15 Historia zaburzeń psychicznych lub nadużywania leków psychotropowych i/lub alkoholu, którego nie można złagodzić;

  16 Stosuj leki immunosupresyjne. W przypadku osób stosujących kortykosteroidy należy przerwać ogólnoustrojowe stosowanie prednizonu w dawce większej niż 10 mg/dobę lub równoważnej dawki steroidów co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku. Z wyjątkiem następujących przypadków:

• Inhalacja donosowa lub miejscowe wstrzyknięcie kortykosteroidów;
• Ciągła niska dawka (nieprzekraczająca 10 mg/d prednizonu lub odpowiednika) do stosowania ogólnoustrojowego;

Krótkotrwałe (nie dłużej niż 3 dni) ogólnoustrojowe stosowanie dużych dawek steroidów (ponad 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika).

17 Pacjenci z klinicznie niekontrolowanym wysiękiem w trzeciej przestrzeni, których badacze uznali za niekwalifikujących się do włączenia do badania;

18 Badacz uznał, że istniały inne powody, dla których pacjentka nie kwalifikowała się do udziału w badaniu.