Fase I da injeção de XKH002 em pacientes

Critério de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos;
2. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
3. Tumor sólido metastático ou localmente avançado, irressecável, confirmado histologicamente ou citologicamente. O paciente teve progressão da doença em um ou mais regimes de tratamento padrão, ou não pôde tolerar o tratamento, ou não tem opções de tratamento disponíveis.

4 A pontuação do estado físico do "Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG)" (ver Apêndice 5) foi de 0-1;

5 De acordo com RECIST v1.1, todos os pacientes devem ter pelo menos uma lesão avaliável no início do estudo.

6 Para pacientes com SBA estável, todos os critérios a seguir devem ser atendidos:

• Pelo menos 28 dias após receber tratamento especializado para doenças do sistema nervoso central e pelo menos 14 dias após o último tratamento com corticosteróides.
• Os sintomas clínicos permaneceram estáveis ​​após o último tratamento: sem novas metástases no sistema nervoso central ou complicações de radioterapia.

Nota: Foram excluídos pacientes que desenvolveram novos sintomas clínicos progressivos ou compressão medular ou doença AIP após o último tratamento.

7 Os resultados dos testes laboratoriais durante o período de triagem atendem a todos os seguintes critérios:

Contagem de leucócitos (leucócitos) ≥3,0×10^9/L;

• Contagem de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L;
• Hemoglobina ≥90 g/L, avaliado não ter recebido transfusão sanguínea há 7 dias e não dependente de eritropoetina (EPO);
• Plaquetas ≥90×10^9/L;
• Função de coagulação: tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e índice padronizado internacional (INR) são todos <1,5×LSN;
• Não mais que 1,5×ULN TBIL (não mais que 3×ULN para indivíduos com síndrome de Gilbert);
• AST e/ou ALT não superior a 3×ULN (ou 5×ULN se houver metástase hepática);
• Albumina ≥30 g/L, nenhuma infusão de albumina sérica foi avaliada em 7 dias;

Depuração de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault).

8 Mulheres com potencial reprodutivo (refere-se a mulheres que não fizeram cirurgia anticoncepcional e estão na menopausa há menos de 2 anos) apresentam testes séricos de gravidez negativos (gonadotrofina coriônica humana);

9 Pacientes férteis (homens que não fizeram métodos anticoncepcionais, mulheres que não fizeram métodos anticoncepcionais e que estão na menopausa há menos de 2 anos) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (como contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos, abstinência ou contracepção de barreira combinada com espermicidas) durante o estudo e continuar a usar contraceptivos por 6 meses após a última dose;

10 Assine um consentimento informado por escrito para participar do estudo.

Critério de exclusão:

1 A presença ou história de qualquer um dos seguintes:

Doenças autoimunes ou imunodeficiências atuais ou passadas, incluindo, entre outras, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre ou esclerose múltipla, com o seguintes exceções (ver Apêndice 4):

• Pacientes com hipotireoidismo autoimune que necessitam apenas de terapia de reposição hormonal da tireoide são elegíveis para participar do estudo;

Pacientes com diabetes tipo 1 que recebem terapia com insulina para controle estável são elegíveis para participar do estudo;

Pacientes com apenas manifestações clínicas dermatológicas de eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo (por exemplo, excluindo artrite psoriática) são elegíveis para participar do estudo se atenderem a todos os seguintes critérios:

- A área da erupção cutânea deve ser < 10% da superfície corporal;

• Bom controle da doença no início do estudo, necessitando apenas de terapia local com glicocorticóides ineficiente;

• Não houve exacerbação aguda da condição pré-existente que requeria psoraleno mais radiação ultravioleta de banda A, metotrexato, ácido retinóico, produtos biológicos, inibidores de calcineurina orais ou terapia com glicocorticóides orais ou altamente eficazes nos últimos 12 meses.

  2. Alergia conhecida a qualquer componente do XKH002;

  3 Indivíduos que passaram por uma cirurgia de grande porte ou foram agendados para cirurgia por qualquer motivo nas 4 semanas anteriores à triagem ou que o investigador sentiu que poderiam precisar de cirurgia.

  4 Radioterapia (exceto radioterapia paliativa), quimioterapia, terapia direcionada, terapia endócrina e outras terapias antitumorais ou outros medicamentos de ensaios clínicos devem ser administrados dentro de 4 semanas antes da primeira dose até o final do ensaio; a) Os pacientes que receberam fluorouracil oral ou medicamentos direcionados a moléculas pequenas foram descontinuados por ≤2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento neste estudo; b) Pacientes do estudo que foram tratados com mitomicina C ou nitrosoureia nas 6 semanas anteriores à primeira administração do medicamento; c) Medicamentos chineses com indicações antitumorais devem ser usados ​​dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento experimental.

  5. Terapia anterior com anticorpos/medicamentos visando o ponto de controle imunológico B7-H4;

  6 Gestantes ou lactantes;

  7 Pacientes que já receberam transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas ou transplante de órgão sólido;

  8 Pacientes recebendo eritropoetina (EPO) ou trombopoietina (TPO) dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou fator estimulador de colônias (CSF) dentro de 1 semana antes da primeira dose;

  9 Confirmado por teste virológico:

  • Hepatite B ativa (HBsAg positivo com HBV-DNA >500 UI/mL ou limite inferior de detecção do centro de estudo [somente quando o limite inferior de detecção do centro de estudo for superior a 500 UI/mL]), ou

  • Hepatite C ativa (pacientes com anticorpos anti-HCV positivos, mas RNA-HCV < limite inferior de detecção do centro de estudo podem ser incluídos), ou

  • História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);

  10 cardiotoxicidade relacionada ao sistema imunológico ≥ grau 2 ou outros eventos adversos relacionados ao sistema imunológico ≥ grau 3 após receber inibidores de checkpoint imunológico ou anticorpos imunomoduladores (hipotireoidismo relacionado ao sistema imunológico retornando ao grau 2 ou abaixo pode ser inscrito);

  11 não se recuperou da toxicidade da terapia sistêmica anterior e ainda apresenta toxicidade NCI-CTCAE v5.0≥2 (exceto alopecia, a neuropatia relacionada ao tratamento com platina pode ser relaxada para grau 2);

  12 Doenças concomitantes que podem afetar a adesão ao protocolo ou interferir nos resultados dos ensaios, incluindo:

Doença cardiovascular: New York Heart Association (NYHA) Função cardíaca Grau III ou IV; Infarto do miocárdio, angina variável ou angina instável nos últimos 6 meses; Bloqueio atrioventricular grau III, arritmias ventriculares malignas e outras arritmias potencialmente fatais nos últimos 6 meses; Fibrilação atrial com frequência ventricular descontrolada;

• ECG de 12 derivações QTcF >470 ms para mulheres e >450 ms para homens;

Trombose mural cardíaca, trombose venosa profunda sintomática e embolia pulmonar;

Nota: A ultrassonografia cardíaca é necessária em pacientes com história de fibrilação atrial para excluir trombose mural atrial.

• Doenças pulmonares: pneumonia intersticial, doença pulmonar obstrutiva crônica, tuberculose pulmonar ativa e broncoespasmo sintomático;

Doenças gastrointestinais inflamatórias, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa;

• Infecções crônicas, ativas e clinicamente sintomáticas, incluindo patógenos bacterianos, virais, fúngicos e outros;
• Pacientes com complicações graves como sangramento gastrointestinal ativo, obstrução intestinal, paralisia intestinal, diabetes não controlada;

• Outras comorbidades graves e mal tratadas, na opinião do investigador.

  13 Receber a vacina viva até 30 dias antes da primeira dose ou planejar receber a vacina viva até 30 dias após a primeira dose. As vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/cobreiro, raiva e febre tifóide. Permitir vacina contra influenza sazonal (geralmente inativada);

  14 A vacina contra o novo coronavírus (COVID-19) é administrada 14 dias antes da primeira dose, ou está prevista para ser administrada dentro de 14 dias após a primeira dose, incluindo a primeira dose, a segunda dose e a dose de reforço;

  15 História de transtornos mentais ou história de abuso de drogas psicotrópicas e/ou álcool que não pode ser diminuída;

  16 Usar medicamentos imunossupressores. Para usuários de corticosteróides, o uso sistêmico de mais de 10 mg/dia de prednisona ou uma dose equivalente de esteróides deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes da primeira administração do medicamento em teste. Exceto nos seguintes casos:

• Inalação intranasal ou injeção local de corticosteróides;
• Dose baixa contínua (não superior a 10 mg/d de prednisona ou equivalente) para uso sistêmico;

Uso sistêmico de curto prazo (não mais que 3 dias) de esteróides em altas doses (mais de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

17 Pacientes com derrame no terceiro espaço clinicamente incontrolável que foram considerados inadequados para inclusão pelos investigadores;

18 O investigador considerou que havia outras razões pelas quais o paciente não era adequado para participar do estudo.