Fase I dell'iniezione XKH002 nei pazienti

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più;
2. Aspettativa di vita almeno 3 mesi.
3. Tumore solido localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente. Il paziente ha avuto una progressione della malattia con uno o più regimi terapeutici standard, oppure non ha potuto tollerare il trattamento o non ha opzioni terapeutiche disponibili.

4 Il punteggio dello stato fisico dell'"Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG)" (vedere Appendice 5) era 0-1;

5 Secondo RECIST v1.1, tutti i pazienti devono avere almeno una lesione valutabile al basale.

6 Per i pazienti con BMS stabile, devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

• Almeno 28 giorni dopo aver ricevuto un trattamento specialistico per disturbi del sistema nervoso centrale e almeno 14 giorni dopo l'ultimo trattamento con corticosteroidi.
• I sintomi clinici erano stabili dopo l'ultimo trattamento: nessuna nuova metastasi al sistema nervoso centrale o complicanze radioterapeutiche.

Nota: sono stati esclusi i pazienti che hanno sviluppato nuovi sintomi clinici progressivi o compressione del midollo spinale o malattia pIA dopo l'ultimo trattamento.

7 I risultati dei test di laboratorio durante il periodo di screening soddisfano tutti i seguenti criteri:

Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 × 10 ^ 9/L;

• Conta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L;
• Emoglobina ≥ 90 g/L, valutata senza aver ricevuto trasfusioni di sangue entro 7 giorni e non dipendente dall'eritropoietina (EPO);
• Piastrine ≥90×10^9/L;
• Funzione di coagulazione: il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e il rapporto standardizzato internazionale (INR) sono tutti <1,5×ULN;
• Non più di 1,5×ULN TBIL (non più di 3×ULN per i soggetti con sindrome di Gilbert);
• AST e/o ALT non superiori a 3×ULN (o 5×ULN se sono presenti metastasi epatiche);
• Albumina ≥ 30 g/L, nessuna infusione di albumina sierica è stata valutata entro 7 giorni;

Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).

8 Le donne con potenziale riproduttivo (si riferisce a donne che non hanno subito un intervento chirurgico di controllo delle nascite e sono in menopausa da meno di 2 anni) hanno test di gravidanza sierici negativi (gonadotropina corionica umana);

9 I pazienti fertili (uomini che non hanno avuto contraccettivi, donne che non hanno avuto contraccettivi e donne che sono in menopausa da meno di 2 anni) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (come contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza o contraccettivi di barriera combinati con spermicidi) durante lo studio e continuare a utilizzare la contraccezione per 6 mesi dopo l'ultima dose;

10 Firmare un consenso informato scritto per partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1 La presenza o la storia di uno dei seguenti:

Malattie autoimmuni o immunodeficienza attuali o passate, incluse ma non limitate a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granuloma di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con il seguenti eccezioni (vedi Appendice 4):

• I pazienti con ipotiroidismo autoimmune che necessitano solo di terapia sostitutiva con ormone tiroideo sono idonei a partecipare allo studio;

I pazienti con diabete di tipo 1 che ricevono terapia insulinica per un controllo stabile sono idonei a partecipare allo studio;

I pazienti con solo manifestazioni cliniche dermatologiche di eczema, psoriasi, lichen semplice cronico o vitiligine (ad esempio, esclusa l'artrite psoriasica) sono idonei a partecipare allo studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:

- L'area dell'eruzione cutanea deve essere < 10% della superficie corporea;

• Buon controllo della malattia al basale, che richiede solo una terapia locale con glucocorticoidi inefficace;

• Negli ultimi 12 mesi non si è verificata alcuna esacerbazione acuta della condizione preesistente che abbia richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette di banda A, metotrexato, acido retinoico, farmaci biologici, inibitori orali della calcineurina o terapia con glucocorticoidi altamente efficaci o orali.

  2. Allergia nota a qualsiasi componente di XKH002;

  3 Soggetti sottoposti a intervento chirurgico importante o programmati per un intervento chirurgico per qualsiasi motivo nelle 4 settimane precedenti lo screening o che secondo lo sperimentatore potrebbero aver bisogno di un intervento chirurgico.

  4 La radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa), la chemioterapia, la terapia mirata, la terapia endocrina e altre terapie antitumorali o altri farmaci sperimentali clinici devono essere somministrati entro 4 settimane prima della prima dose fino alla fine dello studio; a) I pazienti che ricevevano fluorouracile orale o farmaci mirati a piccole molecole hanno interrotto il trattamento per ≤2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in questo studio; b) Studiare pazienti trattati con mitomicina C o nitrosourea nelle 6 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco; c) I medicinali cinesi con indicazioni antitumorali devono essere utilizzati entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale.

  5. Precedente terapia anticorpale/farmaco mirata al checkpoint immunitario B7-H4;

  6 Donne in gravidanza o in allattamento;

  7 Pazienti che hanno precedentemente ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi solidi;

  8 Pazienti che ricevevano eritropoietina (EPO) o trombopoietina (TPO) entro 2 settimane prima della prima dose, o fattore stimolante le colonie (CSF) entro 1 settimana prima della prima dose;

  9 Confermato da test virologici:

  • Epatite B attiva (HBsAg positivo con HBV-DNA>500 UI/ml o limite inferiore di rilevamento del centro studi [solo quando il limite inferiore di rilevamento del centro studi è superiore a 500 UI/ml]), o

  • Epatite C attiva (è consentito includere pazienti con anticorpi HCV positivi ma HCV-RNA < limite inferiore di rilevamento presso il centro studi), o

  • Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana o positività agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);

  10 cardiotossicità immuno-correlata di grado ≥ 2 o altri eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 dopo aver ricevuto inibitori del checkpoint immunitario o anticorpi immunomodulatori (è possibile arruolare ipotiroidismo immuno-correlato che ritorna al grado 2 o inferiore);

  11 non si è ripreso dalla tossicità della precedente terapia sistemica e presenta ancora tossicità NCI-CTCAE v5.0≥2 (ad eccezione dell'alopecia, la neuropatia correlata al trattamento con platino può essere ridotta al grado 2);

  12 Malattie concomitanti che possono influenzare l'aderenza al protocollo o interferire con i risultati dello studio, tra cui:

Malattia cardiovascolare: Funzionalità cardiaca di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA); Infarto miocardico, angina variabile o angina instabile negli ultimi 6 mesi; Blocco atrioventricolare di grado III, aritmie ventricolari maligne e altre aritmie potenzialmente pericolose per la vita negli ultimi 6 mesi; Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare incontrollata;

• QTcF dell'ECG a 12 derivazioni >470 ms per le donne e >450 ms per gli uomini;

Trombosi murale cardiaca, trombosi venosa profonda sintomatica ed embolia polmonare;

Nota: l'ecografia cardiaca è necessaria nei pazienti con una storia di fibrillazione atriale per escludere una trombosi murale atriale.

• Malattie polmonari: polmonite interstiziale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, tubercolosi polmonare attiva e broncospasmo sintomatico;

Malattie infiammatorie gastrointestinali, tra cui il morbo di Crohn e la colite ulcerosa;

• Infezioni croniche, attive, clinicamente sintomatiche, inclusi batteri, virus, funghi e altri agenti patogeni;
• Pazienti con gravi complicanze come sanguinamento gastrointestinale attivo, ostruzione intestinale, paralisi intestinale, diabete non controllato;

• Altre comorbidità gravi e mal gestite, a giudizio dello sperimentatore.

  13 Ricevere il vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose, o pianificare di ricevere il vaccino vivo entro 30 giorni dalla prima dose. I vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, vaccini contro il morbillo, la parotite, la rosolia, la varicella/fuoco di Sant'Antonio, la rabbia e il tifo. Consentire il vaccino contro l'influenza stagionale (solitamente inattivato);

  14 Il vaccino contro il nuovo coronavirus (COVID-19) viene somministrato entro 14 giorni prima della prima dose, o è previsto che venga somministrato entro 14 giorni dopo la prima dose, compresa la prima dose, la seconda dose e la dose di richiamo;

  15 Una storia di disturbi mentali, o una storia di abuso di farmaci psicotropi e/o alcol che non può essere contrastata;

  16 Utilizzare farmaci immunosoppressori. Per gli utilizzatori di corticosteroidi, l'uso sistemico di più di 10 mg/die di prednisone o di una dose equivalente di steroidi deve essere interrotto almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in esame. Tranne nei seguenti casi:

• Inalazione intranasale o iniezione locale di corticosteroidi;
• Dose continua bassa (non superiore a 10 mg/die di prednisone o equivalente) per uso sistemico;

Uso sistemico a breve termine (non più di 3 giorni) di steroidi ad alte dosi (più di 10 mg/die di prednisone o equivalente).

17 Pazienti con versamento del terzo spazio clinicamente incontrollabile che sono stati giudicati non idonei all'inclusione dagli investigatori;

18 Il ricercatore ha ritenuto che esistessero altri motivi per cui il paziente non era idoneo a partecipare allo studio.