Fase I de la inyección de XKH002 en pacientes

Criterios de inclusión:

1. 18 años o más;
2. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
3. Tumor sólido irresecable localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente. El paciente ha tenido progresión de la enfermedad con uno o más regímenes de tratamiento estándar, no pudo tolerar el tratamiento o no tiene opciones de tratamiento disponibles.

4 La puntuación del estado físico del "Eastern Cancer Collaboration Group (ECOG)" (ver Apéndice 5) fue 0-1;

5 Según RECIST v1.1, todos los pacientes deben tener al menos una lesión evaluable al inicio del estudio.

6 Para pacientes con BMS estable, se deben cumplir todos los criterios siguientes:

• Al menos 28 días después de recibir tratamiento especializado por trastornos del sistema nervioso central y al menos 14 días después del último tratamiento con corticosteroides.
• Los síntomas clínicos se mantuvieron estables después del último tratamiento: no hubo nuevas metástasis en el sistema nervioso central ni complicaciones de la radioterapia.

Nota: Se excluyeron los pacientes que desarrollaron nuevos síntomas clínicos progresivos o compresión de la médula espinal o enfermedad pIA después del último tratamiento.

7 Los resultados de las pruebas de laboratorio durante el período de selección cumplen con todos los criterios siguientes:

Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3,0×10^9/L;

• Recuento de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L;
• Hemoglobina ≥90 g/L, evaluada sin haber recibido transfusión de sangre en los 7 días siguientes y no dependiente de eritropoyetina (EPO);
• Plaquetas ≥90×10^9/L;
• Función de coagulación: el tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y el índice estandarizado internacional (INR) son todos <1,5 × LSN;
• No más de 1,5×LSN TBIL (no más de 3×LSN para sujetos con síndrome de Gilbert);
• AST y/o ALT no superiores a 3×LSN (o 5×LSN si hay metástasis hepática);
• Albúmina ≥30 g/L, no se evaluó la infusión de albúmina sérica dentro de los 7 días;

Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).

8 Las mujeres con potencial reproductivo (se refiere a mujeres que no se han sometido a una cirugía anticonceptiva y han estado menopáusicas durante menos de 2 años) tienen pruebas de embarazo en suero negativas (gonadotropina coriónica humana);

9 Los pacientes fértiles (hombres que no han utilizado anticonceptivos, mujeres que no han utilizado anticonceptivos y han estado menopáusicas durante menos de 2 años) deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (como anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia o anticonceptivos de barrera combinados). con espermicidas) durante el estudio y continuar usando anticonceptivos durante 6 meses después de la última dosis;

10 Firmar un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1 La presencia o antecedentes de cualquiera de los siguientes:

Enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencia actuales o pasadas, incluidas, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con la siguientes excepciones (ver Apéndice 4):

• Los pacientes con hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que sólo necesitan terapia de reemplazo de hormona tiroidea son elegibles para participar en el estudio;

Los pacientes con diabetes tipo 1 que reciben terapia con insulina para un control estable son elegibles para participar en el estudio;

Los pacientes con manifestaciones clínicas dermatológicas únicamente de eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo (p. ej., excluyendo artritis psoriásica) son elegibles para participar en el estudio si cumplen con todos los criterios siguientes:

- El área de la erupción cutánea debe ser <10% de la superficie corporal;

• Buen control de la enfermedad al inicio del estudio, que sólo requiere un tratamiento local ineficaz con glucocorticoides;

• No ha habido exacerbación aguda de la afección preexistente que requiera psoraleno más radiación ultravioleta de banda A, metotrexato, ácido retinoico, productos biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o terapia con glucocorticoides orales o altamente eficaces en los últimos 12 meses.

  2. Alergia conocida a cualquier componente de XKH002;

  3 Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor o cuya cirugía estaba programada por cualquier motivo dentro de las 4 semanas previas a la selección o que el investigador consideró que podrían necesitar cirugía.

  4 La radioterapia (excepto radioterapia paliativa), quimioterapia, terapia dirigida, terapia endocrina y otras terapias antitumorales u otros medicamentos de ensayos clínicos deben administrarse dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis hasta el final del ensayo; a) Los pacientes que recibieron fluorouracilo oral o fármacos dirigidos a moléculas pequeñas se interrumpieron durante ≤2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco en este estudio; b) Pacientes del estudio que fueron tratados con mitomicina C o nitrosourea dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco; c) Los medicamentos chinos con indicaciones antitumorales deben usarse dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco en investigación.

  5. Terapia previa con anticuerpos/medicamentos dirigida al punto de control inmunológico B7-H4;

  6 Mujeres embarazadas o lactantes;

  7 Pacientes que hayan recibido previamente un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órgano sólido;

  8 Pacientes que reciben eritropoyetina (EPO) o trombopoyetina (TPO) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, o factor estimulante de colonias (LCR) dentro de la semana anterior a la primera dosis;

  9 Confirmado mediante pruebas virológicas:

  • Hepatitis B activa (HBsAg positivo con ADN-VHB>500 UI/mL o límite inferior de detección del centro de estudio [solo cuando el límite inferior de detección del centro de estudio es superior a 500 UI/mL]), o

  • Hepatitis C activa (se permite incluir pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN-VHC <límite inferior de detección del centro de estudio), o

  • Historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);

  10 cardiotoxicidad relacionada con el sistema inmunológico ≥ grado 2 u otros eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico ≥ grado 3 después de recibir inhibidores de puntos de control inmunológico o anticuerpos inmunomoduladores (se puede inscribir hipotiroidismo relacionado con el sistema inmunológico que regresa al grado 2 o inferior);

  11 no se ha recuperado de la toxicidad de la terapia sistémica previa y todavía tiene toxicidad NCI-CTCAE v5.0≥2 (excepto la alopecia, la neuropatía relacionada con el tratamiento con platino se puede relajar al grado 2);

  12 Enfermedades concomitantes que pueden afectar el cumplimiento del protocolo o interferir con los resultados del ensayo, que incluyen:

Enfermedad cardiovascular: New York Heart Association (NYHA) Función cardíaca Grado III o IV; Infarto de miocardio, angina variable o angina inestable en los últimos 6 meses; Bloqueo auriculoventricular de grado III, arritmias ventriculares malignas y otras arritmias potencialmente mortales en los últimos 6 meses; Fibrilación auricular con frecuencia ventricular no controlada;

• ECG de 12 derivaciones QTcF >470 ms para mujeres y >450 ms para hombres;

Trombosis mural cardíaca, trombosis venosa profunda sintomática y embolia pulmonar;

Nota: Se requiere ecografía cardíaca en pacientes con antecedentes de fibrilación auricular para excluir trombosis mural auricular.

• Enfermedades pulmonares: neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tuberculosis pulmonar activa y broncoespasmo sintomático;

Enfermedades inflamatorias gastrointestinales, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa;

• Infecciones crónicas, activas y clínicamente sintomáticas, incluidos patógenos bacterianos, virales, fúngicos y otros;
• Pacientes con complicaciones graves como hemorragia gastrointestinal activa, obstrucción intestinal, parálisis intestinal, diabetes no controlada;

• Otras comorbilidades graves y mal gestionadas, a juicio del investigador.

  13 Recibir la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o planea recibir la vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis. Las vacunas vivas incluyen, entre otras, las vacunas contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/culebrilla, la rabia y la fiebre tifoidea. Permitir la vacuna contra la influenza estacional (generalmente inactivada);

  14 La vacuna contra el nuevo coronavirus (COVID-19) se administra dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, o está previsto administrarla dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis, incluida la primera dosis, la segunda dosis y la dosis de refuerzo;

  15 Antecedentes de trastornos mentales o antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y/o alcohol que no se pueden reducir;

  16 Utilice fármacos inmunosupresores. Para los usuarios de corticosteroides, se debe suspender el uso sistémico de más de 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de esteroides al menos 2 semanas antes de la primera administración del fármaco de prueba. Excepto en los siguientes casos:

• Inhalación intranasal o inyección local de corticosteroides;
• Dosis baja continua (que no supere los 10 mg/día de prednisona o equivalente) para uso sistémico;

Uso sistémico a corto plazo (no más de 3 días) de esteroides en dosis altas (más de 10 mg/día de prednisona o equivalente).

17 Pacientes con derrame en el tercer espacio clínicamente incontrolable que los investigadores consideraron inadecuados para su inclusión;

18 El investigador consideró que había otras razones por las que el paciente no era apto para participar en el estudio.