Eine klinische Studie zu T3011 in Kombination mit Regorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener inoperabler oder metastasierter Darmkrebs;
3. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥3 Monate
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST1.1-Kriterien und die Läsion wurde zuvor nicht mit Strahlentherapie behandelt (es sei denn, die Läsion schreitet eindeutig nach der Strahlentherapie voran). Der längste Durchmesser der Läsion, der zu Studienbeginn mittels CT oder MRT beurteilt wurde, beträgt ≥10 mm (die kurze Achse des Lymphknotens beträgt ≥15 mm); zuvor mindestens eine Zweitlinien- oder höherwertige Behandlung für fortgeschrittenen Darmkrebs erhalten haben;
5. ECOG-Leistungsstatus 0–2 (einschließlich Schwellenwert);
6. Gewicht ≥40kg

7. Hämatologie:

   • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0×10^9/L;
   • Neutrophile (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Thrombozyten (PLT) ≥ 75×10^9/L;
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dl

8. Leber- und Nierenfunktion:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   • Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN für Patienten ohne Lebermetastasen, ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung;

9. Koagulation:

   • INR≤1,5 x ULN;
   • APTT≤1,5 x ULN;
10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) muss beim Screening innerhalb von 14 Tagen nach der Einnahme ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. WCBP sowie männliche Patienten mit WCBP-Partnern sollten der Anwendung mindestens einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode (z. B. chirurgische Sterilisation, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, Abstinenz oder Barriere-Kontrazeption in Kombination mit Spermiziden) während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten medikamentösen Studienbehandlung;
11. Bereitschaft, an dieser Studie teilzunehmen, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, eine gute Compliance zu gewährleisten und bei Folgebesuchen zu kooperieren.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend oder planen, während der Studie schwanger zu werden oder zu gebären;
2. Anhaltende oder aktive Infektionen, die nicht durch die Behandlung kontrolliert werden können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive Tuberkulose, nicht-negative HIV-Antikörper, HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥LOQ, HCV-Ak-positiv und HCV-DNA ≥LOQ;
3. Patienten mit bildgebend bestätigter Hirnmetastasierung oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (ausgenommen Patienten mit stabiler Erkrankung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, die laut PI keine systemische Glukortikoidtherapie benötigen), Pia-meningeale Erkrankung, Rückenmarkskompression;
4. Autoimmunerkrankung oder verwandte Symptome oder früher an einer Autoimmunerkrankung gelitten;
5. Vorgeschichte einer Splenektomie oder Organtransplantation;
6. Vorherige Behandlung mit onkolytischem Virus (OV) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf T-VEC), Gentherapie, Zelltherapie oder Tumorimpfstoffen;
7. Erfordert eine kontinuierliche gleichzeitige orale oder intravenöse Therapie mit einem Arzneimittel gegen HSV (Acyclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir). Die topische Anwendung von Medikamenten gegen HSV ist erlaubt;
8. Die Patienten planen, während der Studie eine andere Antitumortherapie zu erhalten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, antitumorale chinesische Kräutertherapie usw.);
9. Patienten mit einer bekannten psychiatrischen Störung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde;
10. Vorgeschichte von Betäubungsmitteln (Freizeitkonsum) und Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol) innerhalb eines Jahres vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
11. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie HSV-1, IL-12 oder monoklonale Anti-PD-1-Antikörper oder einen der sonstigen Bestandteile von T3011 zurückzuführen sind;

12. Anamnese oder Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung mit hohem Risiko, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikulärer Block II-III Grad, QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 450 ms (männlich) oder ≥ 470 ms (weiblich);
    • Akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des experimentellen Arzneimittels auf;
    • Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des experimentellen Arzneimittels;
    • Bewertung der Herzfunktion gemäß den Standards der New York Heart Association (NYHA)>Grad II; Mittels Echokardiographie erfasste Herzklappenanomalien (≥ Grad 2). Hinweis: Probanden mit Herzklappenanomalien Grad 1 (z. B. leichte Regurgitation/Stenose) wurden aufgenommen, Probanden mit mäßiger Klappenverdickung wurden jedoch ausgeschlossen;
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < der mittlere untere Grenzwert. Wenn keine Untergrenze existiert, LVEF˂50 %;
    • Schlechte Blutdruckkontrolle nach blutdrucksenkender Behandlung (d. h. systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);

13. Vorgeschichte eines anderen bösartigen Tumors, mit Ausnahme der folgenden:

    • Sie haben sich vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 5 Jahre lang einer potenziell kurativen Therapie unterzogen und keine malignen Erkrankungen mit bekannter aktiver Erkrankung und geringem potenziellem Rezidivrisiko;
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo ohne Anzeichen einer Malignität;
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung;
14. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Impfstoffe erhalten oder planen, sich während der Studie impfen zu lassen;
15. Vorgeschichte einer Immuntherapie-induzierten nichtinfektiösen Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf irAE ≥3 Grad) oder einer Unverträglichkeit gegenüber einer Immuntherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf monoklonalen Anti-PD-(L)1-Ab), außer endokrinbedingt irAE, das durch eine Hormonersatztherapie stabil kontrolliert werden kann;
16. Mäßige bis große Mengen an Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die einen medikamentösen oder medizinischen Eingriff erfordern (der Patient kann nach Rücksprache mit dem Prüfer und Genehmigung des Sponsors zur Teilnahme berechtigt sein);
17. Unerklärliches >38,5℃-Fieber (mit Ausnahme von tumorinduziertem Fieber, beurteilt durch PI) tritt während des Screening-Zeitraums, des Baseline-Zeitraums oder am Tag der Verabreichung auf, was nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Wirksamkeitsbewertung des Patienten beeinträchtigen würde;

18. Jeder Zustand, den PI in Betracht zieht, kann die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Studie liegen, oder eine Vorgeschichte von Behandlungs- oder Laboranomalien oder eine andere Unzulässigkeit für die Einschreibung.

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