Een klinische studie van T3011 in combinatie met Regorafenib bij patiënten met gevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde, niet-reseceerbare of gemetastaseerde colorectale kanker;
3. Verwachte levensverwachting ≥3 maanden
4. Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST1.1-criteria, en de laesie is niet eerder behandeld met radiotherapie (tenzij er duidelijke progressie van de laesie is na radiotherapie), de langste diameter van de laesie beoordeeld door CT of MRI bij baseline is ≥10 mm (de korte as van de lymfeklier is ≥15 mm); eerder ten minste een tweedelijnsbehandeling of een hogere standaardbehandeling heeft gekregen voor gevorderde colorectale kanker;
5. ECOG-prestatiestatus 0-2 (inclusief drempel);
6. Gewicht ≥40kg

7. Hematologie:

   • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0×10^9/l;
   • Neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×10^9/l;
   • Bloedplaatjes (PLT) ≥ 75×10^9/l;
   • Hemoglobine (Hb) ≥ 8,0 g/dl

8. Lever- en nierfunctie:

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN;
   • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen, ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen;
   • Serumcreatinine ≤ 1,5×ULN, of creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking;

9. Stolling:

   • INR≤1,5 x ULN;
   • APTT≤1,5 x ULN;
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WCBP) moeten bij screening binnen 14 dagen na toediening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. WCBP, evenals mannelijke patiënten met partners van WCBP, moeten toestemming geven om ten minste één medisch goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. chirurgische sterilisatie, orale anticonceptiva, intra-uteriene apparaten, onthouding of barrière-anticonceptie gecombineerd met zaaddodende middelen) tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste proefmedicamenteuze behandeling;
11. Bereidheid om dit onderzoek bij te wonen, geïnformeerde toestemming te ondertekenen, goede naleving te hebben en mee te werken aan vervolgbezoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zijn zwanger te worden of te bevallen tijdens de proef;
2. Aanhoudende of actieve infectie die niet onder controle kan worden gebracht door behandeling, waaronder maar niet beperkt tot: actieve tuberculose, niet-negatieve HIV-antilichamen, HBsAg-positief en HBV DNA ≥LOQ, HCV ab-positief en HCV DNA ≥LOQ;
3. Patiënten met beeldvormende bevestigde hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen (behalve patiënten met een stabiele ziekte binnen 3 maanden vóór screening en die geen systemische glucorticoïdtherapie nodig hebben volgens PI), pia meningeale ziekte, compressie van het ruggenmerg;
4. Auto-immuunziekte of gerelateerde symptomen, of eerder geleden aan een auto-immuunziekte;
5. Geschiedenis van splenectomie of orgaantransplantatie;
6. Eerdere behandeling met oncolytisch virus (OV) (inclusief maar niet beperkt tot T-VEC), gentherapie, cellulaire therapie of tumorvaccins;
7. Vereist voortdurende gelijktijdige orale of intraveneuze therapie met een geneesmiddel tegen HSV (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Lokaal gebruik van medicijnen tegen HSV is toegestaan;
8. Patiënten zijn van plan om tijdens het onderzoek andere antitumortherapie te krijgen (inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, Chinese kruidentherapie tegen tumoren, enz.);
9. Patiënten met een bekende psychiatrische stoornis die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren;
10. Geschiedenis van verdovende middelen (recreatief gebruik) en middelenmisbruik (inclusief alcohol) binnen 1 jaar voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming;
11. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als HSV-1, IL-12 of anti-PD-1 monoklonaal antilichaam of hulpstoffen voor T3011;

12. Geschiedenis of bewijs van hart- en vaatziekten met een hoog risico, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, II-III-graads atrioventriculair blok, QT-interval gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥ 450 msec (mannelijk) of ≥ 470 msec (vrouwelijk);
    • Acuut myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of beroerte traden op binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het experimentele medicijn;
    • Coronaire angioplastiek of stentimplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het experimentele medicijn;
    • Beoordeling van de hartfunctie zoals gedefinieerd door de normen van de New York Heart Association (NYHA)>graad II; Hartklepafwijkingen geregistreerd door echocardiografie (≥ graad 2). Opmerking: proefpersonen met hartklepafwijkingen graad 1 (zoals milde regurgitatie/stenose) werden toegelaten, maar proefpersonen met matige klepverdikking werden uitgesloten;
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < de middelste ondergrens. Als er geen ondergrens bestond, LVEF˂50%;
    • Slechte controle van de bloeddruk na behandeling met antihypertensiva (d.w.z. systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);

13. Geschiedenis van een andere kwaadaardige tumor, behalve de volgende:

    • Potentieel curatieve therapie ondergaan en gedurende ≥ 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en geen maligniteiten met bekende actieve ziekte en een laag potentieel herhalingsrisico;
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo zonder aanwijzingen voor maligniteit;
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte;
14. Levende en verzwakte vaccins hebben ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of van plan zijn om tijdens het onderzoek te worden gevaccineerd;
15. Voorgeschiedenis van door immunotherapie geïnduceerde niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte (inclusief maar niet beperkt tot irAE ≥3 graad) of intolerantie voor immunotherapie (inclusief maar niet beperkt tot anti-PD-(L)1 monoklonaal Ab), behalve endocriene-gerelateerde irAE die stabiel onder controle kan worden gehouden door hormoonsubstitutietherapie;
16. Matige tot grote hoeveelheden pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die medicatie of medische interventie vereisen (de patiënt komt mogelijk in aanmerking voor deelname na overleg met de onderzoeker en goedkeuring van de sponsor);
17. Onverklaarde koorts >38,5℃ (behalve voor tumorgeïnduceerde koorts beoordeeld door PI) treedt op tijdens de screeningperiode, de basislijnperiode of op de dag van toediening, wat naar het oordeel van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de werkzaamheid van de patiënt zou verstoren;

18. Elke aandoening waarmee PI rekening houdt, kan de resultaten van het onderzoek verwarren, de deelname van de patiënt aan het onderzoek verstoren, of niet in het beste belang van de deelnemer zijn om aan het onderzoek deel te nemen, of een voorgeschiedenis van behandeling of laboratoriumafwijkingen hebben, of op een andere manier niet in aanmerking komen voor deelname.

    -