En klinisk undersøgelse af T3011 i kombination med regorafenib hos patienter med avanceret kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde alder ≥ 18 år og ≤ 75 år på tidspunktet for informeret samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden inoperabel eller metastatisk kolorektal cancer;
3. Forventet levetid ≥3 måneder
4. Mindst én målbar læsion pr. RECIST1.1-kriterier, og læsionen er ikke blevet behandlet med strålebehandling før (medmindre der er sikker progression af læsionen efter strålebehandling), er den længste diameter af læsionen vurderet ved CT eller MR ved baseline ≥10 mm (lymfeknudens korte akse er ≥15 mm); tidligere modtaget mindst anden linje eller højere standardbehandling for fremskreden kolorektal cancer;
5. ECOG-ydelsesstatus 0-2 (inklusive tærskelværdi);
6. Vægt ≥40 kg

7. Hæmatologi:

   • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3,0×10^9/L;
   • Neutrofil (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L;
   • Blodplader (PLT) ≥ 75×10^9/L;
   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dL

8. Lever- og nyrefunktion:

   • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN for patient uden levermetastase, ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastase;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min som bestemt ved Cockcroft-Gault-ligningen;

9. Koagulering:

   • INR≤1,5 x ULN;
   • APTT≤1,5 x ULN;
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening inden for 14 dage efter dosering. WCBP, såvel som mandlige patienter med partnere til WCBP, bør give samtykke til at bruge mindst én medicinsk godkendt præventionsmetode (f. kirurgisk sterilisation, orale præventionsmidler, intrauterine anordninger, abstinens eller barriereprævention kombineret med sæddræbende midler) under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste lægemiddelbehandling af forsøget;
11. Villighed til at deltage i denne undersøgelse, til at underskrive informeret samtykke, til at have god compliance og til at samarbejde med opfølgende besøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende, eller planlægger at blive gravid eller føde under forsøget;
2. Vedvarende eller aktiv infektion, der ikke kontrolleres af behandling, herunder men ikke begrænset til: aktiv tuberkulose, ikke-negativt HIV-antistof, HBsAg-positivt og HBV-DNA ≥LOQ, HCV-ab-positivt og HCV-DNA ≥LOQ;
3. Patienter med billeddiagnostisk bekræftet hjernemetastase eller hjernemetastasehistorie (undtagen patienter med stabil sygdom inden for 3 måneder før screening og ikke kræver systemisk glukortikoidbehandling i henhold til PI), pia meningeal sygdom, rygmarvskompression;
4. Autoimmun sygdom eller relaterede symptomer, eller tidligere led af autoimmun sygdom;
5. Anamnese med splenektomi eller organtransplantation;
6. Tidligere behandling med onkolytisk virus (OV) (herunder, men ikke begrænset til, T-VEC), genterapi, cellulær terapi eller tumorvacciner;
7. Kræver fortsat samtidig oral eller intravenøs behandling med ethvert lægemiddel mod HSV (acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Aktuel brug af lægemidler mod HSV er tilladt;
8. Patienter planlægger at modtage anden anti-tumorterapi (herunder, men ikke begrænset til kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, anti-tumor kinesisk urteterapi osv.) under undersøgelsen;
9. Patienter med en kendt psykiatrisk lidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget;
10. Narkotikahistorie (rekreativt brug) og stofmisbrug (inklusive alkohol) inden for 1 år før underskrivelse af informeret samtykke;
11. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende biologisk sammensætning som HSV-1, IL-12 eller anti-PD-1 monoklonalt antistof eller eventuelle hjælpestoffer til T3011;

12. Anamnese eller tegn på højrisiko kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

    • Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, II-III grads atrioventrikulær blokering, QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) ≥ 450 msek (mand) eller ≥ 470 msek (kvinde);
    • Akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller slagtilfælde forekom inden for 6 måneder før den første administration af det eksperimentelle lægemiddel;
    • Koronar angioplastik eller stentimplantation inden for 6 måneder før første administration af det eksperimentelle lægemiddel;
    • Vurdering af hjertefunktion som defineret af New York Heart Association (NYHA) standarder>grad II; Hjerteklapabnormiteter registreret ved ekkokardiografi (≥ grad 2). Bemærk: Forsøgspersoner med grad 1 hjerteklapabnormiteter (såsom mild regurgitation/stenose) blev indlagt, men forsøgspersoner med moderat klapfortykkelse blev udelukket;
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < den midterste nedre grænse. Hvis der ikke eksisterede en nedre grænse, LVEF˂50%;
    • Dårlig blodtrykskontrol efter antihypertensiv behandling (dvs. systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg);

13. Anamnese med en anden ondartet tumor, bortset fra følgende:

    • Gennemgået potentielt helbredende terapi og i ≥ 5 år forud for den første dosis af undersøgelsesbehandling og ingen maligniteter med kendt aktiv sygdom og lav potentiel risiko for tilbagefald;
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo uden tegn på malignitet;
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom;
14. Modtaget levende og svækkede vacciner inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller planlægger at blive vaccineret under undersøgelsen;
15. Tidligere immunterapi-induceret ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom (herunder, men ikke begrænset til ≥3 grad irAE) eller intolerance over for immunterapi (herunder men ikke begrænset til anti-PD-(L)1 monoklonalt Ab), undtagen endokrin-relateret irAE, der kan kontrolleres stabilt ved hormonsubstitutionsterapi;
16. Moderate til store mængder af pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver lægemiddel eller medicinsk intervention (patienten kan være berettiget til at deltage efter diskussion med investigator og godkendelse fra sponsoren);
17. Uforklaret feber >38,5 ℃ (undtagen tumorinduceret feber bedømt ud fra PI) forekommer i screeningsperioden, baseline-perioden eller på indgivelsesdagen, hvilket efter investigatorens vurdering ville interferere med patientens deltagelse i undersøgelsen eller patientens effektivitetsevaluering;

18. Enhver tilstand, som PI overvejede, kan forvirre forsøgsresultaterne, forstyrre patientens deltagelse i forsøget eller ikke er i deltagerens bedste interesse for at deltage i forsøget, eller en historie med behandlings- eller laboratorieabnormiteter eller anden udelukkelse af tilmelding.

    -