Eine Phase-Ia/Ib-Studie der GH2616-Tablette bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen:

  1. Männer oder Frauen ≥18 Jahre alt.
  2. Die folgenden zwei Punkte werden vom Prüfer bewertet und gelten als für die Teilnahme an der Studie geeignet: a. Der Proband versteht die Anforderungen der Studie vollständig und unterzeichnet freiwillig die schriftliche Einverständniserklärung; B. Sie müssen in der Lage sein, die Medikamentenanforderungen der Studie sowie alle studienbezogenen Verfahren und Bewertungen einzuhalten.

  3. Erfüllung der Anforderungen der unten aufgeführten Tumorarten:

     Phase-Ia-Studie:

     Probanden mit einer histologischen oder zytologischen Diagnose von rezidivierenden oder metastasierten fortgeschrittenen soliden Tumoren, bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder diese nicht verträgt oder die keine Standardtherapie erhalten. Zu den spezifischen Tumortypen gehören unter anderem hochgradiger seröser Eierstockkrebs (HGSOC), Uteruskarzinosarkom (UCS), Lungenadenokarzinom (LUAD), Plattenepithelkarzinom der Lunge (LUSC), dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) und Blasen-Urothelkarzinom Karzinom (BLCA), Darmkrebs (CRC) usw.

     Phase-Ib-Studie:

     Dosiserweiterungsstudie (Phase Ib): Probanden mit einer histologischen oder zytologischen Diagnose von rezidivierenden oder metastasierten fortgeschrittenen soliden Tumoren mit TP53-Mutation und WGD+, die auf die Standardbehandlung versagt haben oder diese nicht vertragen oder keine Standardtherapie erhalten.

     Zu den spezifischen Tumortypen gehören unter anderem hochgradiger seröser Eierstockkrebs (HGSOC), Uteruskarzinosarkom (UCS), Lungenadenokarzinom (LUAD), Plattenepithelkarzinom der Lunge (LUSC), dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) und Blasen-Urothelkarzinom Karzinom (BLCA), Darmkrebs (CRC) usw. Hinweis: Die spezifischen Tumortypen/Korbdesigns mit spezifischen Genen werden vom Hauptforscher und vom Sponsor auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-Ia-Studie festgelegt.

  4. Die Überlebenserwartung beträgt ≥ 12 Wochen.
  5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 (Anhang 1).
  6. Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen gemäß RECIST 1.1 (Anhang 2) mindestens eine auswertbare Läsion auf.

  7. Probanden mit ausreichender Organfunktion zum Zeitpunkt des Screenings (keine Bluttransfusion erforderlich, keine Verwendung von hämatopoetischem stimulierendem Faktor oder menschlichem Albumin innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening), insbesondere definiert als:

     1. Blutuntersuchung: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L; Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (9 g/dl);
     2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Serum-TBIL ≤ 3×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder bestätigtem Gilbert-Syndrom. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartattransferase (AST) ≤ 2,5×ULN bei Probanden ohne Lebermetastasen; ALT oder AST≤ 5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
     3. Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 3);
     4. Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN (oder innerhalb des Zielbereichs bei Antikoagulationstherapie);
     5. Herzfunktion: Die Echokardiographie (ECHO) zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %.
  8. Der Serumschwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) war innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments negativ. Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 3 Monate (Männer) bzw. 6 Monate (Frauen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Ein Proband hat ein gebärfähiges Potenzial, wenn er/sie nach Ansicht des Prüfarztes biologisch in der Lage ist, Kinder zu bekommen, und sexuell aktiv ist.

Ausschlusskriterien:

• In Studien der Phasen Ia und Ib werden Probanden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Hat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Verabreichung der GH2616-Tablette eine Chemotherapie erhalten oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der GH2616-Tablette eine Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, Immuntherapie oder andere medikamentöse Antitumorbehandlungen erhalten, oder andere Antitumormedikamente oder -behandlungen innerhalb des folgenden Zeitraums vor der ersten Verabreichung der GH2616-Tablette: Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats. Orale Fluoropyrimidine, zielgerichtete Therapien mit kleinen Molekülen und chinesische Kräutermedizin mit Indikationen zur Tumorbekämpfung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats. Lokale palliative Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
  2. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung andere Prüfpräparate oder Behandlungen erhalten, die noch nicht zur Vermarktung zugelassen sind.
  3. Akute toxische Wirkungen einer früheren Antitumortherapie haben sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung der GH2616-Tablette nicht auf eine klinisch signifikante NCI-CTCAE V5.0-Toxizität vom Grad ≤ 1 oder den in den Einschlusskriterien angegebenen Ausgangswert erholt (ausgenommen Toxizitäten wie Alopezie und Müdigkeit, von der der Prüfer annimmt, dass sie kein Sicherheitsrisiko darstellt).
  4. Im Ruhezustand beträgt das durchschnittliche korrigierte QT-Intervall (QTc, verwendete Korrekturformel von Fridericia), das durch eine 12-Kanal-EKG-Untersuchung ermittelt wurde, > 450 ms für Männer oder 470 ms für Frauen (bestätigt durch wiederholte Untersuchungen). Eine Vielzahl klinisch bedeutsamer Arrhythmien, Überleitungs- und Ruhe-EKG-Anomalien, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Grad III, Grad II, PR-Intervall >250 ms. Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder von Arrhythmie-Ereignissen erhöhen können, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, ein langes QT-Syndrom in der Familienanamnese bei einem direkten Familienmitglied oder ein plötzlicher unerklärlicher Tod vor dem 40. Lebensjahr sowie die Verwendung von jeglichem Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Intervalle verlängern.

  5. Hat Hinweise auf Infektionskrankheiten:

     1. Aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) positiv und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) > 500 IU/ml oder 1000 cps/ml oder untere Nachweisgrenze am Untersuchungsort [nur wenn untere Nachweisgrenze bei am Untersuchungsort höher als 500 IU/ml oder 1000 cps/ml ist]), ist eine andere antivirale Therapie als Interferon zulässig; aktive Hepatitis C (Probanden mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, aber Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCVRNA) < untere Nachweisgrenze am Studienort dürfen eingeschrieben werden);
     2. HIV-infizierte Patienten (HIV-1/2-Antikörper-positiv, nachgewiesen durch Antigen-/Antikörpertest); Angesichts der Tatsache, dass HIV-Infektionen chronisch behandelt werden können, ist die Ausweitung der Eignung für klinische Krebsstudien, um Patienten mit HIV-Infektionen stärker einzubeziehen, in vielen Fällen gerechtfertigt und kann die Entwicklung wirksamer Therapien für Krebspatienten mit diesen chronischen Infektionen beschleunigen. Daher sollten gut kontrollierte HIV-Patienten einbezogen werden, die seit mindestens vier Wochen eine etablierte antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und vor der Aufnahme eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml aufweisen. Hinweis: Patienten, die verbotene ART-Medikamente einnehmen oder vorsichtige Begleitmedikamente einnehmen, die im Protokoll angegeben sind (z. B. starke Inhibitoren oder starke Induktoren von P-gp) könnten vor der Studienteilnahme auf ein alternatives wirksames ART-Regime (mit minimalem Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen) umgestellt werden oder sollten von der Studie ausgeschlossen werden, wenn ihr Regime nicht geändert werden kann.
     3. Bekannte aktive Syphilis-Infektion.

  6. Hat symptomatische oder aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Behandelte oder unbehandelte asymptomatische Patienten mit ZNS-Läsionen sind nur förderfähig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

     1. Vorhandensein messbarer Läsionen außerhalb des ZNS gemäß RECIST 1.1.
     2. Keine Vorgeschichte intrakranieller oder spinaler Blutungen.
     3. Keine stereotaktische Strahlentherapie oder Ganzhirn-Strahlentherapie oder neurochirurgische Resektion innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
     4. Keine kontinuierliche Anwendung von Kortikosteroiden während der Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
     5. Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in das Mittelhirn, die Pons, das Mark oder das Rückenmark).
     6. Keine Hinweise auf eine intermediäre Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie (falls gegeben) und Beginn der Studienbehandlung.

  7. Begleiterkrankungen, die nicht kontrolliert wurden, wie zum Beispiel:

     1. Eine schwere Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Infektion, Bakteriämie oder schweren Lungenentzündungskomplikationen, tritt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung auf; Oder Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten haben; Probanden, die prophylaktische Antibiotika zur Nadelbiopsie erhalten, können eingeschlossen werden.
     2. Herzinsuffizienz im Einklang mit den Graden ≥ II der New York Heart Association innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
     3. Andere bösartige Erkrankungen (außer In-situ-Krebsarten wie nicht-melanozytäres Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Brust-/Zervixkarzinom in situ, oberflächliches Blasenkarzinom, die eine radikale Behandlung erhalten haben und bei denen keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Krankheit vorliegen usw.) innerhalb 5 Jahre vor Beginn der Behandlung.
     4. Aktuelle Patienten mit krebsartiger Meningitis, Rückenmarkskompression usw.
     5. Hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine schlecht kontrollierte Hypertonie in der Vorgeschichte, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg, trotz Behandlung mit mehreren blutdrucksenkenden Medikamenten.
     6. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall, trat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung auf.
     7. Erhebliche Mangelernährung, beispielsweise die Notwendigkeit einer intravenösen Nährstoffergänzung. Es konnten diejenigen eingeschlossen werden, die nach der Korrektur der Mangelernährung vor der Behandlung mit der ersten Dosis des Prüfpräparats länger als 28 Tage stabil waren.
     8. Tumorinvasion umliegender wichtiger Organe oder Blutgefäße (z. B. mediastinale große Gefäße, obere Hohlvene, Luftröhre, Speiseröhre usw.) oder Risiko einer ösophagotrachealen oder ösophagopleuralen Fistel.
     9. Nach endösophagealer oder trachealer Stentimplantation.
     10. Hat 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen und/oder Fisteln.
     11. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert (monatlich oder häufiger).
     12. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz oder kein stabiles Schmerzregime.
  8. Allergisch gegen GH2616 Tablet oder seine Bestandteile.
  9. Erhebliche Beeinträchtigung der oralen Arzneimittelaufnahme, wie z. B. Schluckstörungen, chronischer Durchfall und Darmverschluss usw.
  10. Hat eine schwere Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte, wie z. B. eine mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis in der Ausgangsbildgebung, eine Vorgeschichte von ILD, medikamenteninduzierter ILD, akuter oder chronischer infektiöser Lungenentzündung, Lunge Transplantation usw.
  11. Verwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (P-gp) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung (siehe Anhang 5).
  12. Verwendung von empfindlichem CYP3A4-Substrat mit engem therapeutischen Index innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung (siehe Anhang 4).
  13. Schwangere oder stillende Frauen.
  14. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
  15. Hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung einem größeren chirurgischen Eingriff (Kraniotomie, Thorakotomie, Laparotomie, Gefäßeingriff) unterzogen oder hatte eine nicht verheilte Wunde, ein Geschwür oder einen Bruch. Hinweis: Für palliative Pflegezwecke ist die lokale chirurgische Behandlung isolierter Läsionen akzeptabel.
  16. Hat eine eindeutige Vorgeschichte einer psychischen Störung mit laufender Behandlung.
  17. Hat eine Behandlungsgeschichte mit KIF18A-Inhibitoren.
  18. Personen mit mutiertem POLE-Gen-Hotspot oder Hypermutator-Phänotyp.
  19. Nach Ansicht des Prüfarztes gibt es weitere Faktoren, die dafür sprechen, dass der Proband für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet ist.