Un estudio de fase Ia/Ib de la tableta GH2616 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

  1. Hombres o mujeres ≥18 años.
  2. Los dos puntos siguientes son evaluados por el Investigador y se consideran aptos para participar en el estudio: a. El sujeto comprende plenamente los requisitos del estudio y firma voluntariamente el consentimiento informado por escrito; b. Ser capaz de cumplir con los requisitos de medicación del estudio y todos los procedimientos y evaluaciones relacionados con el estudio.

  3. Cumplir con los requisitos de los tipos de tumores que se muestran a continuación:

     Estudio de Fase Ia:

     Sujetos con diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos avanzados recurrentes o metastásicos que han fracasado o son intolerantes al tratamiento estándar, o no tienen una terapia estándar. Los tipos de tumores específicos incluyen, entre otros, cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), carcinosarcoma uterino (UCS), adenocarcinoma de pulmón (LUAD), carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC), cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer urotelial de vejiga. carcinoma (BLCA), cáncer colorrectal (CCR), etc.

     Estudio de fase Ib:

     Estudio de expansión de dosis (Fase Ib): Sujetos con diagnóstico histológico o citológico de tumores sólidos avanzados recurrentes o metastásicos que albergan la mutación TP53 y WGD+ que han fracasado o son intolerantes al tratamiento estándar, o no tienen una terapia estándar.

     Los tipos de tumores específicos incluyen, entre otros, cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), carcinosarcoma uterino (UCS), adenocarcinoma de pulmón (LUAD), carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC), cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer urotelial de vejiga. carcinoma (BLCA), cáncer colorrectal (CRC), etc. Nota: El investigador principal y el patrocinador determinarán los tipos de tumores específicos/el diseño de la cesta con genes específicos en función de los resultados del estudio de Fase Ia.

  4. Las expectativas de supervivencia son ≥ 12 semanas.
  5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1 (Apéndice 1).
  6. Los sujetos con tumores sólidos avanzados tienen al menos una lesión evaluable según RECIST 1.1 (Apéndice 2).

  7. Sujetos con función orgánica adecuada en el momento de la selección (que no requieran transfusión de sangre, ni uso de factor estimulante hematopoyético o albúmina humana dentro de los 14 días anteriores a la selección), definidos específicamente como:

     1. Rutina de sangre: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L (9 g/dL);
     2. Función hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 límite superior del valor normal (LSN) y TBIL sérica ≤ 3 × LSN en pacientes con metástasis hepática o síndrome de Gilbert confirmado. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN en sujetos sin metástasis hepática; ALT o AST≤ 5 × LSN en sujetos con metástasis hepática;
     3. Función renal: aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) ≥ 60 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 3);
     4. Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN (o dentro del rango objetivo si está en terapia de anticoagulación);
     5. Función cardíaca: la ecocardiografía (ECHO) muestra la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)> 50%.
  8. Prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y durante 3 meses (hombres) o 6 meses (mujeres) después de la última dosis del producto en investigación. Un sujeto está en edad fértil si, en opinión del Investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.

Criterio de exclusión:

• En los estudios de Fase Ia y Ib, los sujetos serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. Ha recibido quimioterapia dentro de los 21 días anteriores a la primera administración de la tableta GH2616 o ha recibido radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia u otros tratamientos con medicamentos antitumorales dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de la tableta GH2616. u otros medicamentos o tratamientos antitumorales dentro del siguiente intervalo antes de la primera administración de la tableta GH2616: nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco en investigación. Fluoropirimidinas orales, terapias dirigidas a moléculas pequeñas y hierbas medicinales chinas con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación. Radioterapia paliativa local dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación.
  2. Ha recibido otros medicamentos o tratamientos en investigación aún no aprobados para su comercialización dentro de los 28 días anteriores a la primera administración.
  3. Los efectos tóxicos agudos de la terapia antitumoral previa no se han recuperado a una toxicidad clínicamente significativa de grado NCI-CTCAE V5.0 ≤ 1 o al valor inicial especificado en los criterios de inclusión dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de la tableta GH2616 (excluyendo toxicidades como alopecia y fatiga que el investigador considera que no presenta ningún riesgo para la seguridad).
  4. En reposo, el intervalo QT corregido promedio (QTc, fórmula de corrección de Fridericia utilizada) obtenido mediante un examen con electrocardiógrafo (ECG) de 12 derivaciones es > 450 ms para hombres o 470 ms para mujeres (confirmado mediante exámenes repetidos). Una variedad de arritmia clínicamente significativa, conducción y anomalías del ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, grado III, grado II, intervalo PR >250 ms. Varios factores que pueden aumentar el riesgo de QTc prolongado o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo en un familiar directo o muerte súbita e inexplicable antes de los 40 años, y el uso de cualquier Medicamentos conocidos por prolongar los intervalos QT.

  5. Tiene evidencia de enfermedades infecciosas:

     1. Hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) positivo y ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) > 500 UI/ml o 1000 cps/ml o el límite inferior de detección en el sitio del estudio [solo si el límite inferior de detección en el sitio del estudio es superior a 500 UI/ml o 1000 cps/ml]), se permite terapia antiviral distinta del interferón; hepatitis C activa (sujetos con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos pero con ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARNHC) <el límite inferior de detección en el sitio del estudio pueden inscribirse);
     2. Pacientes infectados por VIH (anticuerpos VIH 1/2 positivos detectados mediante prueba de antígeno/anticuerpo); Teniendo en cuenta que las infecciones por VIH pueden tratarse de forma crónica, en muchos casos se justifica ampliar la elegibilidad para ensayos clínicos sobre el cáncer para que incluyan más a los pacientes con infecciones por VIH, y puede acelerar el desarrollo de terapias efectivas en pacientes con cáncer con estas infecciones crónicas. Por lo tanto, se deben incluir pacientes con VIH bien controlados que hayan recibido terapia antirretroviral (TAR) establecida durante al menos cuatro semanas y tengan una carga viral de VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inscripción. Nota: los pacientes que usan medicamentos ART que están prohibidos o que toman con precaución medicamentos concomitantes especificados en el protocolo (p. ej. inhibidores potentes o inductores potentes de P-gp) podrían cambiarse a un régimen de TAR eficaz alternativo (con un potencial mínimo de interacción entre fármacos) antes de participar en el estudio o deberían excluirse del estudio si su régimen no puede modificarse.
     3. Infección por sífilis activa conocida.

  6. Tiene metástasis sintomáticas o activas en el sistema nervioso central (SNC). Los pacientes asintomáticos tratados o no tratados con lesiones del SNC son elegibles sólo si se cumplen todos los criterios siguientes:

     1. Presencia de lesiones mensurables fuera del SNC según lo determinado por RECIST 1.1.
     2. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o espinal.
     3. Ninguna radioterapia estereotáxica o radioterapia de todo el cerebro o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
     4. No uso continuo de corticosteroides durante el período de tratamiento de la enfermedad del SNC.
     5. Metástasis limitadas al cerebelo o la región supratentorial (es decir, sin metástasis al mesencéfalo, puente, médula o médula espinal).
     6. No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC (si se administra) y el inicio del tratamiento del estudio.

  7. Enfermedades concurrentes que no han sido controladas, como:

     1. La infección grave, que incluye, entre otras, la hospitalización debida a infección, bacteriemia o complicaciones graves de neumonía, ocurre dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; O pacientes que recibieron antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Se pueden incluir sujetos que reciben antibióticos profilácticos para la biopsia con aguja.
     2. Insuficiencia cardíaca compatible con los grados ≥ II de la New York Heart Association dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
     3. Otras neoplasias malignas (distintas de los cánceres in situ, como el carcinoma de células basales no melanoma o el carcinoma de células escamosas de piel, el carcinoma de mama/cervical in situ, el carcinoma superficial de vejiga que ha recibido un tratamiento radical y no hay evidencia de recurrencia de la enfermedad, etc.) dentro 5 años antes del inicio del tratamiento.
     4. Sujetos actuales con meningitis cancerosa, compresión de la médula espinal, etc.
     5. Tiene antecedentes de hipertensión mal controlada dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, definida como presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar del tratamiento con múltiples medicamentos antihipertensivos.
     6. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluido infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, ocurrió dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
     7. Desnutrición significativa, como la necesidad de suplementos nutricionales por vía intravenosa. Se podrían incluir aquellos que permanecieron estables durante más de 28 días después de la corrección de la desnutrición antes del tratamiento con la primera dosis del producto en investigación.
     8. Invasión tumoral de órganos o vasos sanguíneos importantes circundantes (como grandes vasos mediastínicos, vena cava superior, tráquea, esófago, etc.), o riesgo de fístula esofagotraqueal o fístula esofagopleural.
     9. Después de la implantación de un stent endoesofágico o traqueal.
     10. Tiene antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
     11. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenajes repetidos (mensuales o más frecuentes).
     12. Dolor incontrolado relacionado con el tumor o ausencia de un régimen de dolor estable.
  8. Alérgico a la tableta GH2616 o sus componentes.
  9. Deterioro significativo de la absorción oral de fármacos, como incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.
  10. Tiene enfermedad pulmonar grave o antecedentes, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a grave, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis en las imágenes iniciales, antecedentes de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonía infecciosa aguda o crónica, enfermedad pulmonar. trasplante, etc.
  11. Uso de inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (P-gp) dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración (consulte el Apéndice 5).
  12. Uso de sustrato sensible de CYP3A4 de índice terapéutico estrecho dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera administración (consulte el Apéndice 4).
  13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
  14. Historia conocida de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
  15. Tiene un procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía, laparotomía, intervención vascular) dentro de los 28 días anteriores a la primera administración, o tuvo una herida, úlcera o fractura sin cicatrizar. Nota: Para fines de cuidados paliativos, es aceptable el tratamiento quirúrgico local de lesiones aisladas.
  16. Tiene una historia clara de trastorno mental con tratamiento en curso.
  17. Tiene antecedentes de tratamiento con inhibidor de KIF18A.
  18. Sujetos con mutación del punto de acceso del gen POLE o fenotipo hipermutador.
  19. En opinión del Investigador, existen otros factores que hacen que el sujeto no sea apto para participar en este estudio clínico.