Uno studio di fase Ia/Ib sulla compressa GH2616 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei a partecipare a questo studio:

  1. Uomini o donne di età ≥18 anni.
  2. I seguenti due punti vengono valutati dallo sperimentatore e ritenuti idonei per partecipare allo studio: a. Il soggetto comprende pienamente i requisiti dello studio e firma volontariamente il consenso informato scritto; B. Essere in grado di rispettare i requisiti terapeutici dello studio e tutte le procedure e valutazioni relative allo studio.

  3. Soddisfare i requisiti dei tipi di tumore mostrati di seguito:

     Studio di Fase Ia:

     Soggetti con diagnosi istologica o citologica di tumori solidi avanzati recidivanti o metastatici che hanno fallito o sono intolleranti al trattamento standard o non seguono alcuna terapia standard. I tipi di tumore specifici includono, ma non sono limitati a, cancro ovarico sieroso di alto grado (HGSOC), carcinosarcoma uterino (UCS), adenocarcinoma polmonare (LUAD), carcinoma polmonare a cellule squamose (LUSC), cancro al seno triplo negativo (TNBC), cancro uroteliale della vescica carcinoma (BLCA), cancro del colon-retto (CRC), ecc.

     Studio di fase Ib:

     Studio di espansione della dose (Fase Ib): soggetti con diagnosi istologica o citologica di tumori solidi avanzati ricorrenti o metastatici portatori di mutazione TP53 e WGD+ che hanno fallito o sono intolleranti al trattamento standard o non hanno una terapia standard.

     I tipi di tumore specifici includono, ma non sono limitati a, cancro ovarico sieroso di alto grado (HGSOC), carcinosarcoma uterino (UCS), adenocarcinoma polmonare (LUAD), carcinoma polmonare a cellule squamose (LUSC), cancro al seno triplo negativo (TNBC), cancro uroteliale della vescica carcinoma (BLCA), cancro del colon-retto (CRC), ecc. Nota: i tipi di tumore/disegno del paniere specifici con geni specifici saranno determinati dallo sperimentatore principale e dallo sponsor sulla base dei risultati dello studio di Fase Ia.

  4. Le aspettative di sopravvivenza sono ≥ 12 settimane.
  5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 (Appendice 1).
  6. I soggetti con tumori solidi avanzati presentano almeno una lesione valutabile secondo RECIST 1.1 (Appendice 2).

  7. Soggetti con funzionalità d'organo adeguata al momento dello screening (che non richiedono trasfusioni di sangue, nessun uso di fattori stimolanti ematopoietici o albumina umana nei 14 giorni precedenti lo screening), specificatamente definiti come:

     1. Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L; Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/l (9 g/dl);
     2. Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 Limite superiore del valore normale (ULN) e TBIL sierica ≤ 3×ULN in pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transferasi (AST) ≤ 2,5×ULN in soggetti senza metastasi epatiche; ALT o AST ≤ 5×ULN in soggetti con metastasi epatiche;
     3. Funzione renale: clearance stimata della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Appendice 3);
     4. Funzione di coagulazione: Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN (o entro l'intervallo target se in terapia anticoagulante);
     5. Funzione cardiaca: l'ecocardiografia (ECHO) mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%.
  8. Test di gravidanza sul siero (per donne in età fertile) negativo entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 3 mesi (maschi) o 6 mesi (femmine) dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Un soggetto è potenzialmente fertile se, a giudizio dell'investigatore, è biologicamente capace di avere figli ed è sessualmente attivo.

Criteri di esclusione:

• Negli studi di Fase Ia e Ib, i soggetti saranno esclusi se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. Ha ricevuto chemioterapia entro 21 giorni prima della prima somministrazione di GH2616 Tablet o ha ricevuto radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia o altri trattamenti farmacologici antitumorali entro 28 giorni prima della prima somministrazione di GH2616 Tablet, o altri farmaci o trattamenti antitumorali entro il seguente intervallo prima della prima somministrazione di GH2616 Tablet: nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale. Fluoropirimidine orali, terapie mirate a piccole molecole e medicinali erboristici cinesi con indicazioni antitumorali nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale. Radioterapia palliativa locale nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale.
  2. Ha ricevuto altri farmaci o trattamenti sperimentali non ancora approvati per la commercializzazione nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione.
  3. Gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale non sono tornati al livello di tossicità clinicamente significativo di grado NCI-CTCAE V5.0 ≤ 1 o al basale specificato nei criteri di inclusione entro 28 giorni prima della prima somministrazione di GH2616 Tablet (escluse tossicità come alopecia e stanchezza che l'investigatore ritiene non presenti rischi per la sicurezza).
  4. A riposo, l'intervallo QT corretto medio (QTc, formula di correzione di Fridericia utilizzata) ottenuto dall'esame elettrocardiografico (ECG) a 12 derivazioni è > 450 ms per i maschi o 470 ms per le femmine (confermato da esami ripetuti). Una varietà di aritmie clinicamente significative, anomalie della conduzione e dell'ECG a riposo, come blocco di branca sinistro completo, grado III, grado II, intervallo PR > 250 ms. Vari fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento del QTc o di eventi aritmici, quali insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo in un familiare diretto o morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni e uso di qualsiasi farmaco farmaci noti per prolungare gli intervalli QT.

  5. Ha evidenza di malattie infettive:

     1. Epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) positivo e acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) > 500 UI/ml o 1.000 cps/ml o limite inferiore di rilevamento nel sito di studio [solo se limite inferiore di rilevamento a il sito dello studio è superiore a 500 UI/ml o 1000 cps/ml]), è consentita una terapia antivirale diversa dall'interferone; epatite C attiva (possono essere arruolati soggetti con anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) positivi ma acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCVRNA) < limite inferiore di rilevamento presso il centro di studio);
     2. Pazienti infetti da HIV (anticorpo HIV 1/2 positivo rilevato mediante test antigene/anticorpo); Considerando che le infezioni da HIV possono essere gestite cronicamente, in molti casi è giustificato ampliare l’ammissibilità degli studi clinici sul cancro per includere maggiormente i pazienti con infezioni da HIV e può accelerare lo sviluppo di terapie efficaci nei pazienti affetti da cancro con queste infezioni croniche. Pertanto, dovrebbero essere inclusi pazienti HIV ben controllati che sono stati sottoposti a terapia antiretrovirale consolidata (ART) per almeno quattro settimane e che hanno una carica virale HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento. Nota: i pazienti che utilizzano farmaci ART proibiti o che assumono con cautela farmaci concomitanti specificati nel protocollo (ad es. forti inibitori o forti induttori della P-gp) potrebbero essere passati a un regime ART alternativo efficace (con potenziale minimo di interazione farmaco-farmaco) prima della partecipazione allo studio o dovrebbero essere esclusi dallo studio se il loro regime non può essere modificato.
     3. Infezione attiva nota di sifilide.

  6. Presenta metastasi sintomatiche o attive del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti asintomatici trattati o non trattati con lesioni del sistema nervoso centrale sono idonei solo se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

     1. Presenza di lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale come determinato da RECIST 1.1.
     2. Nessuna storia di emorragia intracranica o spinale.
     3. Nessuna radioterapia stereotassica o radioterapia dell'intero cervello o resezione neurochirurgica nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
     4. Nessun uso continuativo di corticosteroidi durante il periodo di trattamento della malattia del sistema nervoso centrale.
     5. Metastasi limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
     6. Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC (se somministrata) e l'inizio del trattamento in studio.

  7. Malattie concomitanti che non sono state controllate, come:

     1. Infezione grave, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero dovuto a infezione, batteriemia o complicanze gravi di polmonite, si verifica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; Oppure pazienti che hanno ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; Possono essere inclusi soggetti che ricevono antibiotici profilattici per agobiopsia.
     2. Insufficienza cardiaca compatibile con gradi ≥ II della New York Heart Association entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
     3. Altre neoplasie (diverse dai tumori in situ come il carcinoma basocellulare non melanoma o il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma mammario/cervicale in situ, il carcinoma superficiale della vescica che hanno ricevuto un trattamento radicale e nessuna evidenza di recidiva della malattia, ecc.) all'interno 5 anni prima dell'inizio del trattamento.
     4. Soggetti attuali con meningite cancerosa, compressione del midollo spinale, ecc..
     5. Ha una storia di ipertensione scarsamente controllata nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg, nonostante il trattamento con più farmaci antipertensivi.
     6. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, incluso infarto miocardico, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, si è verificato entro 6 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio.
     7. Malnutrizione significativa, come la necessità di integrazione nutritiva per via endovenosa. Potrebbero essere inclusi coloro che erano stabili per più di 28 giorni dopo la correzione della malnutrizione prima del trattamento della prima dose del prodotto sperimentale.
     8. Invasione tumorale di organi o vasi sanguigni importanti circostanti (come grandi vasi mediastinici, vena cava superiore, trachea, esofago, ecc.) o a rischio di fistola esofagotracheale o fistola esofagopleurica.
     9. Dopo l'impianto di stent endoesofageo o tracheale.
     10. Ha una storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
     11. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggi ripetuti (mensilmente o più frequentemente).
     12. Dolore incontrollato correlato al tumore o assenza di un regime doloroso stabile.
  8. Allergico al tablet GH2616 o ai suoi componenti.
  9. Compromissione significativa dell'assorbimento dei farmaci per via orale, come incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale, ecc.
  10. Presenta una grave malattia polmonare o un'anamnesi, come broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a grave, evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite all'imaging di base, storia di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite infettiva acuta o cronica, polmonite trapianto, ecc.
  11. Uso di forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp) entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione (fare riferimento all'Appendice 5).
  12. Uso del substrato sensibile del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione (fare riferimento all'Appendice 4).
  13. Donne in gravidanza o in allattamento.
  14. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
  15. Ha subito un intervento chirurgico importante (craniotomia, toracotomia, laparotomia, intervento vascolare) nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione o ha avuto una ferita, un'ulcera o una frattura non guarita. Nota: ai fini delle cure palliative, il trattamento chirurgico locale delle lesioni isolate è accettabile.
  16. Ha una storia chiara di disturbo mentale con trattamento in corso.
  17. Ha una storia di trattamento con l'inibitore KIF18A.
  18. Soggetti con mutazione del gene POLE hotspot o fenotipo ipermutatore.
  19. Secondo l'opinione dello sperimentatore, ci sono altri fattori che rendono il soggetto inadatto alla partecipazione a questo studio clinico.