Een fase Ia/Ib-studie van de GH2616-tablet bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

  1. Mannen of vrouwen ≥18 jaar oud.
  2. De volgende twee punten worden door de onderzoeker beoordeeld en geschikt geacht om aan het onderzoek deel te nemen: De proefpersoon begrijpt de vereisten van het onderzoek volledig en ondertekent vrijwillig de schriftelijke geïnformeerde toestemming; B. In staat zijn om te voldoen aan de medicatievereisten van het onderzoek en aan alle onderzoeksgerelateerde procedures en evaluaties.

  3. Voldoet aan de vereisten van de hieronder weergegeven tumortypen:

     Fase Ia-onderzoek:

     Patiënten met een histologische of cytologische diagnose van recidiverende of gemetastaseerde, gevorderde solide tumoren bij wie de standaardbehandeling niet is aangeslagen of deze niet verdragen, of die geen standaardtherapie krijgen. De specifieke tumortypen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hooggradige sereuze eierstokkanker (HGSOC), baarmoedercarcinosarcoom (UCS), longadenocarcinoom (LUAD), plaveiselcelcarcinoom van de longen (LUSC), triple-negatieve borstkanker (TNBC), urotheliaal blaaskanker. carcinoom (BLCA), colorectale kanker (CRC), enz.

     Fase Ib-studie:

     Dosisexpansieonderzoek (fase Ib): proefpersonen met een histologische of cytologische diagnose van recidiverende of gemetastaseerde gevorderde solide tumoren die de TP53-mutatie en WGD+ herbergen en die de standaardbehandeling niet hebben gefaald of deze niet verdragen, of die geen standaardtherapie krijgen.

     De specifieke tumortypen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hooggradige sereuze eierstokkanker (HGSOC), baarmoedercarcinosarcoom (UCS), longadenocarcinoom (LUAD), plaveiselcelcarcinoom van de longen (LUSC), triple-negatieve borstkanker (TNBC), urotheliaal blaaskanker. carcinoom (BLCA), colorectale kanker (CRC), enz.. Opmerking: De specifieke tumortypen/mandontwerp met specifieke gen(en) zullen worden bepaald door de hoofdonderzoeker en de sponsor op basis van de Fase Ia-studieresultaten.

  4. Overlevingsverwachtingen zijn ≥ 12 weken.
  5. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 1 (bijlage 1).
  6. Proefpersonen met gevorderde solide tumoren hebben ten minste één evalueerbare laesie volgens RECIST 1.1 (bijlage 2).

  7. Proefpersonen met een adequate orgaanfunctie op het moment van de screening (die geen bloedtransfusie nodig hebben, geen gebruik van hematopoëtische stimulerende factor of humaan albumine binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening), specifiek gedefinieerd als:

     1. Bloedroutine: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/l; Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/l (9 g/dl);
     2. Leverfunctie: Serum Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 Bovengrens van de normale waarde (ULN) en serum TBIL ≤ 3×ULN bij patiënten met levermetastasen of bevestigd Gilbert-syndroom. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransferase (AST) ≤ 2,5×ULN bij proefpersonen zonder levermetastasen; ALT of AST ≤ 5×ULN bij proefpersonen met levermetastasen;
     3. Nierfunctie: geschatte creatinineklaring (CLcr) ≥ 60 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (bijlage 3);
     4. Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5×ULN (of binnen het streefbereik bij antistollingstherapie);
     5. Hartfunctie: Echocardiografie (ECHO) toont linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 50%.
  8. Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende het gehele onderzoek en gedurende 3 maanden (mannen) of 6 maanden (vrouwen) na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Een proefpersoon kan zwanger worden als hij/zij, naar de mening van de onderzoeker, biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is.

Uitsluitingscriteria:

• In fase Ia- en Ib-onderzoeken worden proefpersonen uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

  1. Binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de GH2616-tablet chemotherapie heeft ontvangen of binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van de GH2616-tablet bestralingstherapie, biologische therapie, endocriene therapie, gerichte therapie, immunotherapie of andere antitumorbehandelingen heeft ondergaan, of andere antitumormedicijnen of behandelingen binnen het volgende interval vóór de eerste toediening van de GH2616-tablet: Nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Orale fluoropyrimidines, op kleine moleculen gerichte therapieën en Chinese kruidengeneesmiddelen met indicaties voor antitumorale medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Lokale palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  2. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening andere onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen ontvangen die nog niet zijn goedgekeurd voor marketing.
  3. Acute toxische effecten van eerdere antitumortherapie zijn binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van GH2616 Tablet niet hersteld tot klinisch significante NCI-CTCAE V5.0 graad ≤ 1 toxiciteit of baseline gespecificeerd in de inclusiecriteria (exclusief toxiciteiten zoals alopecia en vermoeidheid die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico met zich meebrengt).
  4. In rust is het gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTc, de gebruikte correctieformule van Fridericia) verkregen door onderzoek met een elektrocardiograaf (ECG) met 12 afleidingen > 450 ms voor mannen of 470 ms voor vrouwen (bevestigd door herhaalde onderzoeken). Een verscheidenheid aan klinisch significante aritmie-, geleidings- en rust-ECG-afwijkingen, zoals compleet linkerbundeltakblok, graad III, graad II, PR-interval >250 ms. Verschillende factoren die het risico op verlengde QTc-interval of aritmie kunnen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom bij een direct familielid of plotselinge onverklaarde dood vóór de leeftijd van 40 jaar, en het gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze de QT-intervallen verlengen.

  5. Heeft bewijs van infectieziekten:

     1. Actieve hepatitis B (hepatitis B oppervlakteantigeen (HbsAg) positief en hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) > 500 IE/ml of 1000 cps/ml of onderste detectielimiet op de onderzoekslocatie [alleen als de onderste detectielimiet op de onderzoekslocatie is hoger dan 500 IE/ml of 1000 cps/ml]), andere antivirale therapie dan interferon is toegestaan; actieve hepatitis C (proefpersonen met hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositief maar hepatitis C-virus-ribonucleïnezuur (HCVRNA) < de onderste detectielimiet op de onderzoekslocatie mogen worden geïncludeerd);
     2. HIV-geïnfecteerde patiënten (HIV 1/2 antilichaampositief gedetecteerd door antigeen/antilichaamtest); Gezien het feit dat HIV-infecties chronisch onder controle kunnen worden gehouden, is het in veel gevallen gerechtvaardigd om de geschiktheid van klinische kankeronderzoeken uit te breiden zodat patiënten met HIV-infecties meer worden betrokken, en dit kan de ontwikkeling van effectieve therapieën bij kankerpatiënten met deze chronische infecties versnellen. Daarom moeten goed gecontroleerde HIV-patiënten die gedurende ten minste vier weken een gevestigde antiretrovirale therapie (ART) ondergaan en vóór inschrijving een HIV-virale last hebben van minder dan 400 kopieën/ml, worden geïncludeerd. Let op: patiënten die ART-medicijnen gebruiken die verboden zijn of voorzichtige gelijktijdige medicijnen gebruiken die in het protocol zijn gespecificeerd (bijv. sterke remmers of sterke inductoren van P-gp) kunnen vóór deelname aan het onderzoek worden overgezet op een alternatief effectief ART-regime (met een minimaal potentieel voor geneesmiddelinteracties) of moeten van het onderzoek worden uitgesloten als hun regime niet kan worden gewijzigd.
     3. Bekende actieve syfilisinfectie.

  6. Heeft symptomatische of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Behandelde of onbehandelde asymptomatische patiënten met CZS-laesies komen alleen in aanmerking als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

     1. Aanwezigheid van meetbare laesies buiten het CZS zoals bepaald door RECIST 1.1.
     2. Geen voorgeschiedenis van intracraniale of spinale bloeding.
     3. Geen stereotactische bestralingstherapie, bestralingstherapie van de hele hersenen of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
     4. Geen continu gebruik van corticosteroïden tijdens de behandelingsperiode van CZS-ziekte.
     5. Metastasen beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
     6. Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie (indien gegeven) en start van de onderzoeksbehandeling.

  7. Gelijktijdige ziekten die niet onder controle zijn, zoals:

     1. Ernstige infecties, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname als gevolg van infectie, bacteriëmie of ernstige longontstekingscomplicaties, treden op binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling; Of patiënten die binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling therapeutische orale of intraveneuze antibiotica hebben gekregen; Proefpersonen die profylactische antibiotica krijgen voor naaldbiopsie kunnen worden opgenomen.
     2. Hartfalen consistent met New York Heart Association-graad ≥ II binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
     3. Andere maligniteiten (anders dan in situ kankers zoals niet-melanoom basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, borst-/baarmoederhalscarcinoom in situ, oppervlakkig blaascarcinoom dat een radicale behandeling heeft ondergaan en geen aanwijzingen heeft voor herhaling van de ziekte, enz.) 5 jaar vóór aanvang van de behandeling.
     4. Huidige onderwerpen met kankermeningitis, compressie van het ruggenmerg, enz.
     5. Heeft een voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg, ondanks behandeling met meerdere antihypertensiva.
     6. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, waaronder een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of TIA, vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
     7. Aanzienlijke ondervoeding, zoals de behoefte aan intraveneuze voedingssupplementen. Degenen die langer dan 28 dagen stabiel waren na correctie van de ondervoeding vóór de behandeling met de eerste dosis van het onderzoeksproduct, konden worden opgenomen.
     8. Tumorinvasie van omliggende belangrijke organen of bloedvaten (zoals de grote bloedvaten in het mediastinum, de superieure vena cava, de luchtpijp, de slokdarm, enz.), of met een risico op slokdarmtracheale fistel of slokdarmfistel.
     9. Na implantatie van een endoesofageale of tracheale stent.
     10. Heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
     11. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen (maandelijks of vaker).
     12. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn, of geen stabiel pijnregime.
  8. Allergisch voor de GH2616-tablet of de componenten ervan.
  9. Aanzienlijke verslechtering van de orale absorptie van geneesmiddelen, zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie, enz.
  10. Heeft een ernstige longziekte of voorgeschiedenis, zoals matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), tekenen van interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis bij baseline-beeldvorming, voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, acute of chronische infectieuze pneumonie, longontsteking transplantatie, enz..
  11. Gebruik van sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste toediening (zie bijlage 5).
  12. Gebruik van een gevoelig CYP3A4-substraat met een smalle therapeutische index binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste toediening (zie bijlage 4).
  13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
  14. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
  15. Een grote chirurgische ingreep heeft ondergaan (craniotomie, thoracotomie, laparotomie, vasculaire interventie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening, of een niet-genezen wond, zweer of breuk heeft gehad. Opmerking: Voor palliatieve zorgdoeleinden is lokale chirurgische behandeling van geïsoleerde laesies aanvaardbaar.
  16. Heeft een duidelijke voorgeschiedenis van psychische stoornissen en wordt voortdurend behandeld.
  17. Heeft een behandelgeschiedenis met KIF18A-remmer.
  18. Onderwerpen met een POLE-gen-hotspot-gemuteerd of hypermutator-fenotype.
  19. Naar de mening van de onderzoeker zijn er andere factoren die ervoor zorgen dat de proefpersoon niet geschikt is voor deelname aan dit klinische onderzoek.