En fas Ia/Ib-studie av GH2616 tablett i försökspersoner med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie:

  1. Män eller kvinnor ≥18 år.
  2. Följande två punkter utvärderas av utredaren och bedöms vara lämpliga att delta i studien: a. Försökspersonen förstår till fullo kraven för studien och undertecknar frivilligt det skriftliga informerade samtycket; b. Kunna följa studiens läkemedelskrav och alla studierelaterade procedurer och utvärderingar.

  3. Uppfyller kraven för tumörtyper som visas nedan:

     Fas Ia-studie:

     Patienter med en histologisk eller cytologisk diagnos av återkommande eller metastaserande avancerade solida tumörer som har misslyckats eller är intoleranta mot standardbehandling, eller som inte har någon standardbehandling. De specifika tumörtyperna inkluderar men inte begränsat till höggradig serös äggstockscancer (HGSOC), livmoderkarcinosarkom (UCS), lungadenokarcinom (LUAD), lungskivepitelcancer (LUSC), trippelnegativ bröstcancer (TNBC), urinblåsa. karcinom (BLCA), kolorektal cancer (CRC), etc.

     Fas Ib studie:

     Dosexpansionsstudie (fas Ib): Patienter med en histologisk eller cytologisk diagnos av återkommande eller metastaserande avancerade solida tumörer med TP53-mutation och WGD+ som har misslyckats eller är intoleranta mot standardbehandling, eller som inte har någon standardbehandling.

     De specifika tumörtyperna inkluderar men inte begränsat till höggradig serös äggstockscancer (HGSOC), livmoderkarcinosarkom (UCS), lungadenokarcinom (LUAD), lungskivepitelcancer (LUSC), trippelnegativ bröstcancer (TNBC), urinblåsa. karcinom (BLCA), kolorektal cancer (CRC), etc.. Notera: De specifika tumörtyperna/korgdesignen med specifika gen(er) kommer att bestämmas av huvudutredaren och sponsorn baserat på fas Ia-studieresultaten.

  4. Överlevnadsförväntningarna är ≥ 12 veckor.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1 (bilaga 1).
  6. Försökspersoner med avancerade solida tumörer har minst en utvärderbar lesion enligt RECIST 1.1 (bilaga 2).

  7. Patienter med adekvat organfunktion vid tidpunkten för screening (som inte kräver någon blodtransfusion, ingen användning av hematopoetisk stimulerande faktor eller humant albumin inom 14 dagar före screening), specifikt definierad som:

     1. Blodrutin: Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5×109/L; Trombocytantal (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (9 g/dL);
     2. Leverfunktion: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Övre normalvärdesgräns (ULN), och serum TBIL ≤ 3×ULN hos patienter med levermetastaser eller bekräftat Gilberts syndrom. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartattransferas (ASAT) ≤ 2,5×ULN hos patienter utan levermetastaser; ALAT eller AST≤ 5×ULN hos patienter med levermetastaser;
     3. Njurfunktion: uppskattat kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel (bilaga 3);
     4. Koagulationsfunktion: aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5×ULN (eller inom målområdet om på antikoaguleringsterapi);
     5. Hjärtfunktion: Ekokardiografi (ECHO) visar vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 50%.
  8. Serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt inom 7 dagar före första doseringen av studiebehandlingen. Manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder under hela studien och i 3 månader (man) eller 6 månader (kvinna) efter den sista dosen av prövningsprodukten. En försöksperson är i fertil ålder om han/hon, enligt utredarens uppfattning, är biologiskt kapabel att skaffa barn och är sexuellt aktiv.

Exklusions kriterier:

• I fas Ia- och Ib-studier kommer försökspersoner att exkluderas om de uppfyller något av följande kriterier:

  1. har fått kemoterapi inom 21 dagar före den första administreringen av GH2616 tablett eller har fått strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, riktad terapi, immunterapi eller andra antitumörläkemedelsbehandlingar inom 28 dagar före den första administreringen av GH2616 tablett, eller andra antitumörläkemedel eller behandlingar inom följande intervall före den första administreringen av GH2616 tablett: Nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor före den första administreringen av prövningsläkemedlet. Orala fluoropyrimidiner, små molekyler riktade terapier och kinesiska örtmediciner med indikationer för antitumör inom 14 dagar före den första administreringen av prövningsläkemedlet. Lokal palliativ strålbehandling inom 14 dagar före den första administreringen av prövningsläkemedlet.
  2. Har fått andra prövningsläkemedel eller behandlingar som ännu inte är godkända för marknadsföring inom 28 dagar före den första administreringen.
  3. Akuta toxiska effekter av tidigare antitumörbehandling har inte återhämtat sig till kliniskt signifikant NCI-CTCAE V5.0 grad ≤ 1 toxicitet eller baseline specificerad i inklusionskriterierna inom 28 dagar före den första administreringen av GH2616 tablett (exklusive toxiciteter som alopeci och trötthet som utredaren inte anser har någon säkerhetsrisk).
  4. I vila är det genomsnittliga korrigerade QT-intervallet (QTc, Fridericias korrektionsformel som används) som erhållits med 12-avledningselektrokardiograf (EKG) undersökning > 450 ms för män eller 470 ms för kvinnor (bekräftat genom upprepade undersökningar). En mängd olika kliniskt signifikanta arytmier, lednings- och vilo-EKG-avvikelser, såsom komplett vänster grenblock, grad III, grad II, PR-intervall >250 ms. Olika faktorer som kan öka risken för förlängda QTc- eller arytmihändelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfött långt QT-syndrom, en familjehistoria med långt QT-syndrom hos en direkt familjemedlem eller plötslig oförklarlig död före 40 års ålder och användning av någon läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallen.

  5. Har bevis på infektionssjukdomar:

     1. Aktiv hepatit B (hepatit B ytantigen (HbsAg) positiv och hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV-DNA) > 500 IE/ml eller 1 000 cps/ml eller nedre detektionsgräns på studieplatsen [endast om nedre detektionsgräns kl. studieplatsen är högre än 500 IE/ml eller 1000 cps/ml]), annan antiviral terapi än interferon är tillåten; aktiv hepatit C (försökspersoner med hepatit C-virus (HCV) antikroppspositiva men hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCVRNA) < undre detektionsgräns på studieplatsen tillåts registreras);
     2. HIV-infekterade patienter (HIV 1/2 antikropp positiv upptäckt genom antigen/antikroppstest); Med tanke på att hiv-infektioner kan hanteras kroniskt, är det i många fall motiverat att utöka möjligheten till kliniska prövningar för cancer till att omfatta patienter med hiv-infektioner, och det kan påskynda utvecklingen av effektiva terapier för cancerpatienter med dessa kroniska infektioner. Därför bör välkontrollerade HIV-patienter som har varit på etablerad antiretroviral terapi (ART) i minst fyra veckor och har en HIV-virusmängd på mindre än 400 kopior/ml före inskrivningen inkluderas. Obs: patienter som använder ART-läkemedel som är förbjudna eller försiktiga samtidiga mediciner som anges i protokollet (t.ex. starka hämmare eller starka inducerare av P-gp) kan bytas till en alternativ effektiv ART-regim (med minimal läkemedelsinteraktionspotential) innan studiedeltagandet eller bör uteslutas från studien om deras regim inte kan ändras.
     3. Känd aktiv syfilisinfektion.

  6. Har symtomatiska eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Behandlade eller obehandlade asymtomatiska patienter med CNS-skador är endast berättigade om alla följande kriterier är uppfyllda:

     1. Förekomst av mätbara lesioner utanför CNS, bestämt av RECIST 1.1.
     2. Ingen historia av intrakraniell eller spinal blödning.
     3. Ingen stereotaktisk strålbehandling eller strålbehandling av hela hjärnan eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
     4. Ingen kontinuerlig användning av kortikosteroider under behandlingsperioden för CNS-sjukdom.
     5. Metastaser begränsade till lillhjärnan eller supratentoriell region (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg).
     6. Inga tecken på intermediär progression mellan avslutad CNS-styrd behandling (om sådan ges) och påbörjande av studiebehandling.

  7. Samtidiga sjukdomar som inte har kontrollerats, såsom:

     1. Allvarlig infektion, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse på grund av infektion, bakteriemi eller svåra lunginflammationskomplikationer, inträffar inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas; Eller patienter som fick terapeutiska orala eller intravenösa antibiotika inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades; Försökspersoner som får profylaktisk antibiotika för nålbiopsi kan inkluderas.
     2. Hjärtsvikt överensstämmer med New York Heart Association Grader ≥ II inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
     3. Andra maligniteter (andra än in situ-cancer som icke-melanom basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, bröst-/cervixcarcinom in situ, ytlig blåscancer som har fått radikal behandling och inga tecken på återfall av sjukdomen etc.) inom 5 år innan behandlingen påbörjas.
     4. Aktuella personer med cancer hjärnhinneinflammation, ryggmärgskompression, etc.
     5. Har en historia av dåligt kontrollerad hypertoni inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling, definierat som systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg, trots behandling med flera antihypertensiva läkemedel.
     6. Varje arteriell tromboembolisk händelse, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, inträffade inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades.
     7. Betydande undernäring, såsom behov av intravenöst näringstillskott. De som var stabila i mer än 28 dagar efter korrigering av undernäring före behandling av första dosen av prövningsprodukten kunde inkluderas.
     8. Tumörinvasion av omgivande viktiga organ eller blodkärl (såsom mediastinala stora kärl, superior vena cava, luftstrupe, matstrupe, etc.), eller risk för esophagotrakeal fistel eller esophagopleural fistel.
     9. Efter endoesofageal eller trakeal stentimplantation.
     10. Har en historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
     11. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering (månadsvis eller oftare).
     12. Okontrollerad tumörrelaterad smärta, eller ingen stabil smärtregim.
  8. Allergisk mot GH2616 tablett eller dess komponenter.
  9. Betydande försämring av oral läkemedelsabsorption, såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré och tarmobstruktion, etc.
  10. Har allvarlig lungsjukdom eller historia, såsom måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), tecken på interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit på baslinjeavbildning, historia av ILD, läkemedelsinducerad ILD, akut eller kronisk infektiös lunginflammation, lung transplantation osv.
  11. Användning av starka hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (P-gp) inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första administreringen (se bilaga 5).
  12. Användning av känsligt CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första administreringen (se bilaga 4).
  13. Gravida eller ammande kvinnor.
  14. Känd historia av allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
  15. Har ett större kirurgiskt ingrepp (kraniotomi, torakotomi, laparotomi, vaskulär intervention) inom 28 dagar före den första administreringen, eller haft ett oläkt sår, sår eller fraktur. Obs: För palliativ vård är lokal kirurgisk behandling av isolerade lesioner acceptabel.
  16. Har en tydlig historia av psykisk störning med pågående behandling.
  17. Har en behandlingshistoria av KIF18A-hämmare.
  18. Försökspersoner med POLE gen hotspot muterad, eller hypermutator fenotyp.
  19. Enligt utredarens uppfattning finns det andra faktorer som gör att försökspersonen är olämplig för att delta i denna kliniska studie.