Et fase Ia/Ib-studie af GH2616-tablet i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

  1. Mænd eller kvinder ≥18 år.
  2. Følgende to punkter vurderes af investigator og anses for egnede til at deltage i undersøgelsen: a. Forsøgspersonen forstår fuldt ud kravene til undersøgelsen og underskriver frivilligt det skriftlige informerede samtykke; b. Være i stand til at overholde undersøgelsens medicinkrav og alle undersøgelsesrelaterede procedurer og evalueringer.

  3. Opfyldelse af kravene til tumortyper vist nedenfor:

     Fase Ia undersøgelse:

     Individer med en histologisk eller cytologisk diagnose af tilbagevendende eller metastatiske fremskredne solide tumorer, som har svigtet eller er intolerante over for standardbehandling, eller som ikke har nogen standardbehandling. De specifikke tumortyper omfatter, men ikke begrænset til, højgradig serøs ovariecancer (HGSOC), uterin carcinosarkom (UCS), lungeadenokarcinom (LUAD), lungepladecellecarcinom (LUSC), triple-negativ brystkræft (TNBC), blæreurothelial karcinom (BLCA), tyktarmskræft (CRC) osv.

     Fase Ib undersøgelse:

     Dosisudvidelsesundersøgelse (fase Ib): Individer med en histologisk eller cytologisk diagnose af tilbagevendende eller metastatiske fremskredne solide tumorer, der huser TP53-mutation og WGD+, som har svigtet eller er intolerante over for standardbehandling, eller som ikke har nogen standardbehandling.

     De specifikke tumortyper omfatter, men ikke begrænset til, højgradig serøs ovariecancer (HGSOC), uterin carcinosarkom (UCS), lungeadenokarcinom (LUAD), lungepladecellecarcinom (LUSC), triple-negativ brystkræft (TNBC), blæreurothelial carcinom (BLCA), kolorektal cancer (CRC) osv.. Bemærk: De specifikke tumortyper/kurvdesign med specifikke gener vil blive bestemt af hovedundersøgeren og sponsoren baseret på fase Ia-undersøgelsesresultaterne.

  4. Forventninger til overlevelse er ≥ 12 uger.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1 (bilag 1).
  6. Forsøgspersoner med fremskredne solide tumorer har mindst én evaluerbar læsion i henhold til RECIST 1.1 (bilag 2).

  7. Personer med tilstrækkelig organfunktion på screeningstidspunktet (der ikke kræver blodtransfusion, ingen brug af hæmatopoietisk stimulerende faktor eller humant albumin inden for 14 dage før screening), specifikt defineret som:

     1. Blodrutine: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L; Blodpladeantal (PLT) ≥100×109/L; Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (9 g/dL);
     2. Leverfunktion: Serum Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Øvre grænse for normal værdi (ULN), og serum TBIL ≤ 3×ULN hos patienter med levermetastaser eller bekræftet Gilbert syndrom. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤ 2,5×ULN hos forsøgspersoner uden levermetastaser; ALT eller AST≤ 5×ULN hos personer med levermetastaser;
     3. Nyrefunktion: estimeret kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel (tillæg 3);
     4. Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5×ULN (eller inden for målområdet, hvis du er i antikoaguleringsterapi);
     5. Hjertefunktion: Ekkokardiografi (ECHO) viser venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) > 50%.
  8. Serumgraviditetstest (for kvinder i den fertile alder) negativ inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 3 måneder (mandlige) eller 6 måneder (kvinder) efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. En forsøgsperson er i den fødedygtige alder, hvis han/hun efter efterforskerens opfattelse er biologisk i stand til at få børn og er seksuelt aktiv.

Ekskluderingskriterier:

• I fase Ia- og Ib-studier vil forsøgspersoner blive udelukket, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

  1. Har modtaget kemoterapi inden for 21 dage før den første administration af GH2616 tablet eller har modtaget strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi eller andre antitumorbehandlinger inden for 28 dage før den første administration af GH2616 tablet, eller andre antitumorlægemidler eller behandlinger inden for følgende interval før den første administration af GH2616 tablet: Nitrosoureas eller mitomycin C inden for 6 uger før den første administration af forsøgslægemidlet. Orale fluoropyrimidiner, små molekyler målrettede terapier og kinesisk urtemedicin med indikationer for antitumor inden for 14 dage før den første administration af forsøgslægemidlet. Lokal palliativ strålebehandling inden for 14 dage før den første administration af forsøgslægemidlet.
  2. Har modtaget andre forsøgslægemidler eller behandlinger, der endnu ikke er godkendt til markedsføring inden for 28 dage før den første administration.
  3. Akutte toksiske virkninger af tidligere antitumorbehandling er ikke genvundet til klinisk signifikant NCI-CTCAE V5.0 grad ≤ 1 toksicitet eller baseline specificeret i inklusionskriterierne inden for 28 dage før den første administration af GH2616 tablet (eksklusive toksiciteter såsom alopeci og træthed, som efterforskeren ikke anser for at have nogen sikkerhedsrisiko).
  4. I hvile er det gennemsnitlige korrigerede QT-interval (QTc, Fridericias korrektionsformel anvendt) opnået ved 12-aflednings elektrokardiograf (EKG) undersøgelse > 450 ms for mænd eller 470 ms for kvinder (bekræftet ved gentagne undersøgelser). En række klinisk signifikante arytmier, lednings- og hvile-EKG abnormiteter, såsom komplet venstre grenblok, grad III, grad II, PR-interval >250 ms. Forskellige faktorer, der kan øge risikoen for forlænget QTc eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, en familiehistorie med langt QT-syndrom hos et direkte familiemedlem eller pludselig uforklarlig død før 40 års alderen og brug af evt. medicin, der vides at forlænge QT-intervaller.

  5. Har tegn på infektionssygdomme:

     1. Aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positiv og hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) > 500 IE/ml eller 1000 cps/ml eller nedre detektionsgrænse på undersøgelsesstedet [kun hvis nedre detektionsgrænse kl. undersøgelsesstedet er højere end 500 IE/ml eller 1000 cps/ml]), anden antiviral behandling end interferon er tilladt; aktiv hepatitis C (individer med hepatitis C-virus (HCV)-antistofpositivt, men hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (HCVRNA) < nedre detektionsgrænse på undersøgelsesstedet tillades tilmeldt);
     2. HIV-inficerede patienter (HIV 1/2 antistof positiv påvist ved antigen/antistof test); I betragtning af, at hiv-infektioner kan håndteres kronisk, er det i mange tilfælde berettiget at udvide berettigelsen til kliniske kræftforsøg til at omfatte patienter med hiv-infektioner, og det kan fremskynde udviklingen af ​​effektive terapier til kræftpatienter med disse kroniske infektioner. Derfor bør velkontrollerede HIV-patienter, som har været i etableret antiretroviral terapi (ART) i mindst fire uger og har en HIV-viral belastning på mindre end 400 kopier/ml før indskrivning inkluderes. Bemærk: Patienter, der bruger ART-lægemidler, der er forbudte eller forsigtige samtidige lægemidler specificeret i protokollen (f. stærke hæmmere eller stærke inducere af P-gp) kunne skiftes til et alternativt effektivt ART-regime (med minimalt lægemiddel-interaktionspotentiale) før undersøgelsesdeltagelse eller bør udelukkes fra undersøgelsen, hvis deres regime ikke kan ændres.
     3. Kendt aktiv syfilisinfektion.

  6. Har symptomatiske eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS). Behandlede eller ubehandlede asymptomatiske patienter med CNS-læsioner er kun kvalificerede, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

     1. Tilstedeværelse af målbare læsioner uden for CNS som bestemt af RECIST 1.1.
     2. Ingen historie med intrakraniel eller spinal blødning.
     3. Ingen stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
     4. Ingen kontinuerlig brug af kortikosteroider i CNS-sygdomsbehandlingsperioden.
     5. Metastaser begrænset til cerebellum eller supratentorial region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
     6. Ingen tegn på mellemliggende progression mellem afslutning af CNS-styret behandling (hvis givet) og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  7. Samtidige sygdomme, der ikke er blevet kontrolleret, såsom:

     1. Alvorlig infektion, herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse på grund af infektion, bakteriæmi eller alvorlige lungebetændelseskomplikationer, forekommer inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; Eller patienter, der modtog terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling; Forsøgspersoner, der får profylaktisk antibiotika til nålebiopsi, kan inkluderes.
     2. Hjertesvigt i overensstemmelse med New York Heart Association Grader ≥ II inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
     3. Andre maligniteter (bortset fra in situ kræftformer såsom non-melanom basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, bryst-/cervikal carcinom in situ, overfladisk blærecarcinom, der har modtaget radikal behandling og ingen tegn på tilbagevenden af ​​sygdommen osv.) inden for 5 år før behandlingsstart.
     4. Aktuelle personer med kræftmeningitis, rygmarvskompression osv.
     5. Har en historie med dårligt kontrolleret hypertension inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, defineret som systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg, på trods af behandling med flere antihypertensive lægemidler.
     6. Enhver arteriel tromboembolisk hændelse, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, forekom inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
     7. Betydelig underernæring, såsom behovet for intravenøst ​​tilskud af næringsstoffer. De, der var stabile i mere end 28 dage efter korrektion af underernæring før behandling af første dosis af forsøgsproduktet kunne inkluderes.
     8. Tumorinvasion af omgivende vigtige organer eller blodkar (såsom store mediastinale kar, superior vena cava, luftrør, esophagus osv.), eller med risiko for esophagotracheal fistel eller esophagopleural fistel.
     9. Efter implantation af endosofagus eller tracheal stent.
     10. Har en historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
     11. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning (månedlig eller hyppigere).
     12. Ukontrolleret tumorrelateret smerte eller ingen stabil smertekur.
  8. Allergisk over for GH2616 tablet eller dens komponenter.
  9. Betydelig svækkelse af oral lægemiddelabsorption, såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré og tarmobstruktion osv.
  10. Har alvorlig lungesygdom eller historie, såsom moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), tegn på interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis på baseline billeddannelse, historie med ILD, lægemiddel-induceret ILD, akut eller kronisk infektiøs lungebetændelse, lunge transplantation osv.
  11. Anvendelse af stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (P-gp) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første administration (se bilag 5).
  12. Brug af følsomt CYP3A4-substrat med smalt terapeutisk indeks inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første administration (se bilag 4).
  13. Gravide eller ammende kvinder.
  14. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
  15. Har et større kirurgisk indgreb (kraniotomi, thorakotomi, laparotomi, vaskulær intervention) inden for 28 dage før den første administration, eller har haft et uhelet sår, ulcus eller fraktur. Bemærk: Til palliativ behandling er lokal kirurgisk behandling af isolerede læsioner acceptabel.
  16. Har en klar historie med psykisk lidelse med igangværende behandling.
  17. Har en behandlingshistorie med KIF18A-hæmmer.
  18. Forsøgspersoner med POLE-gen-hotspot-muteret eller hypermutator-fænotype.
  19. Efter investigators opfattelse er der andre faktorer, som gør forsøgspersonen uegnet til at deltage i denne kliniske undersøgelse.