Исследование фазы Ia/Ib таблетки GH2616 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

  1. Мужчины или женщины ≥18 лет.
  2. Следующие два пункта оцениваются исследователем и считаются подходящими для участия в исследовании: a. Субъект полностью понимает требования исследования и добровольно подписывает письменное информированное согласие; б. Уметь соблюдать требования исследования к лекарственным препаратам, а также всем процедурам и оценкам, связанным с исследованием.

  3. Соответствие требованиям типов опухолей, показанных ниже:

     Исследование фазы Iа:

     Субъекты с гистологическим или цитологическим диагнозом рецидивирующих или метастатических распространенных солидных опухолей, которые оказались неэффективными или непереносимыми к стандартному лечению, или не имеют стандартной терапии. Конкретные типы опухолей включают, помимо прочего, серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC), карциносаркому матки (UCS), аденокарциному легких (LUAD), плоскоклеточный рак легких (LUSC), тройной негативный рак молочной железы (TNBC), уротелиальный рак мочевого пузыря. карцинома (BLCA), колоректальный рак (CRC) и др.

     Исследование фазы Ib:

     Исследование расширения дозы (Фаза Ib): Субъекты с гистологическим или цитологическим диагнозом рецидивирующих или метастатических распространенных солидных опухолей, несущих мутацию TP53 и WGD+, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным или непереносимым, или не имеют стандартной терапии.

     Конкретные типы опухолей включают, помимо прочего, серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC), карциносаркому матки (UCS), аденокарциному легких (LUAD), плоскоклеточный рак легких (LUSC), тройной негативный рак молочной железы (TNBC), уротелиальный рак мочевого пузыря. карцинома (BLCA), колоректальный рак (КРР) и т. д. Примечание. Конкретные типы опухолей/дизайн корзины с конкретными генами будут определяться главным исследователем и спонсором на основе результатов исследования фазы Ia.

  4. Ожидаемая выживаемость составляет ≥ 12 недель.
  5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (Приложение 1).
  6. Субъекты с запущенными солидными опухолями имеют по крайней мере одно поддающееся оценке поражение в соответствии с RECIST 1.1 (Приложение 2).

  7. Субъекты с адекватной функцией органов на момент скрининга (не требующие переливания крови, использования гемопоэтического стимулирующего фактора или человеческого альбумина в течение 14 дней до скрининга), конкретно определяемые как:

     1. Анализ крови: Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥100×109/л; Гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л (9 г/дл);
     2. Функция печени: общий билирубин в сыворотке (TBIL) ≤ 1,5 Верхняя граница нормы (ULN) и TBIL в сыворотке ≤ 3×ULN у пациентов с метастазами в печень или подтвержденным синдромом Жильбера. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартаттрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН у субъектов без метастазов в печень; АЛТ или АСТ≤ 5×ВГН у пациентов с метастазами в печени;
     3. Функция почек: расчетный клиренс креатинина (CLcr) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (Приложение 3);
     4. Функция свертывания крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (или в пределах целевого диапазона, если проводится антикоагулянтная терапия);
     5. Сердечная функция: Эхокардиография (ЭХО) показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50%.
  8. Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) отрицательный в течение 7 дней до первого приема исследуемого препарата. Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев (мужчины) или 6 месяцев (женщины) после последней дозы исследуемого продукта. Субъект является детородным, если, по мнению Исследователя, он/она биологически способен иметь детей и ведет половую жизнь.

Критерий исключения:

• Из исследований фазы Ia и Ib субъекты будут исключены, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  1. Получал химиотерапию в течение 21 дня до первого приема таблетки GH2616 или получал лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию или другие противоопухолевые лекарственные препараты в течение 28 дней до первого приема таблетки GH2616, или другие противоопухолевые препараты или методы лечения в течение следующего интервала перед первым приемом таблетки GH2616: нитрозомочевины или митомицина C в течение 6 недель до первого приема исследуемого препарата. Пероральные фторпиримидины, низкомолекулярная таргетная терапия и китайские растительные лекарственные средства с показаниями к противоопухолевому действию в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата. Местная паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата.
  2. Получал другие исследуемые препараты или методы лечения, еще не одобренные для продажи, в течение 28 дней до первого введения.
  3. Острые токсические эффекты предшествующей противоопухолевой терапии не восстановились до клинически значимого уровня токсичности NCI-CTCAE V5.0 или исходного уровня, указанного в критериях включения, в течение 28 дней до первого приема таблетки GH2616 (исключая такие токсичности, как алопеция и усталость, которая, по мнению следователя, не представляет риска для безопасности).
  4. В состоянии покоя средний скорректированный интервал QT (QTc, используемая формула коррекции Фридерисии), полученный при исследовании электрокардиографа (ЭКГ) с 12 отведениями, составляет > 450 мс для мужчин или 470 мс для женщин (подтверждено повторными исследованиями). Различные клинически значимые аритмии, нарушения проводимости и нарушения ЭКГ покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, степень III, степень II, интервал PR >250 мс. Различные факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT у прямого члена семьи или внезапная необъяснимая смерть в возрасте до 40 лет, а также использование любых лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.

  5. Имеет признаки инфекционных заболеваний:

     1. Активный гепатит B (положительный поверхностный антиген гепатита B (HbsAg) и дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита B (HBV-ДНК) > 500 МЕ/мл или 1000 имп/мл или нижний предел обнаружения в месте исследования [только если нижний предел обнаружения в в месте исследования выше 500 МЕ/мл или 1000 имп/мл]), разрешена противовирусная терапия, кроме интерферона; активный гепатит С (допускаются субъекты с положительными антителами к вирусу гепатита С (HCV), но с рибонуклеиновой кислотой вируса гепатита C (HCVRNA) < нижнего предела обнаружения в месте исследования);
     2. ВИЧ-инфицированные пациенты (положительные антитела к ВИЧ 1/2, выявленные тестом на антиген/антитела); Учитывая, что ВИЧ-инфекцию можно контролировать в хроническом порядке, во многих случаях оправдано расширение права на участие в клинических исследованиях рака с целью более широкого охвата пациентов с ВИЧ-инфекцией и может ускорить разработку эффективных методов лечения онкологических больных с этими хроническими инфекциями. Таким образом, следует включить в исследование хорошо контролируемых пациентов с ВИЧ, которые получали антиретровирусную терапию (АРТ) в течение как минимум четырех недель и имели вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до включения в исследование. Примечание: пациенты, принимающие запрещенные АРТ-препараты или с осторожностью сопутствующие препараты, указанные в протоколе (напр. сильные ингибиторы или сильные индукторы P-gp) могут быть переведены на альтернативную эффективную схему АРТ (с минимальным потенциалом лекарственного взаимодействия) до участия в исследовании или должны быть исключены из исследования, если их схему невозможно изменить.
     3. Известная активная сифилисная инфекция.

  6. Имеет симптоматические или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пролеченные или нелеченные бессимптомные пациенты с поражением ЦНС подходят только в том случае, если соблюдены все следующие критерии:

     1. Наличие поддающихся измерению поражений за пределами ЦНС согласно определению RECIST 1.1.
     2. В анамнезе нет внутричерепных или спинальных кровоизлияний.
     3. Никакой стереотаксической лучевой терапии, лучевой терапии всего мозга или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
     4. Не допускается постоянное применение кортикостероидов в период лечения заболеваний ЦНС.
     5. Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т.е. метастазы в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг отсутствуют).
     6. Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС (если она проводилась), и началом исследуемого лечения.

  7. Сопутствующие заболевания, которые не удалось контролировать, такие как:

     1. Тяжелая инфекция, включая, помимо прочего, госпитализацию из-за инфекции, бактериемии или тяжелых осложнений пневмонии, возникает в течение 28 дней до начала исследуемого лечения; Или пациенты, которые получали терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 14 дней до начала исследуемого лечения; Могут быть включены субъекты, получающие профилактические антибиотики при пункционной биопсии.
     2. Сердечная недостаточность, соответствующая степени ≥ II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
     3. Другие злокачественные новообразования (кроме рака in situ, такого как немеланомная базальноклеточная карцинома или плоскоклеточный рак кожи, рак молочной железы/цервикального канала in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, прошедшие радикальное лечение и не имеющие признаков рецидива заболевания и т. д.) в пределах За 5 лет до начала лечения.
     4. Текущие субъекты с раковым менингитом, компрессией спинного мозга и т. д.
     5. Имеет в анамнезе плохо контролируемую гипертензию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, определяемую как систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на лечение несколькими антигипертензивными препаратами.
     6. Любое артериальное тромбоэмболическое событие, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, произошло в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
     7. Значительное нарушение питания, например, необходимость внутривенного введения питательных добавок. В исследование могли быть включены те, у кого состояние здоровья оставалось стабильным в течение более 28 дней после коррекции недостаточности питания до начала лечения первой дозой исследуемого продукта.
     8. Опухолевая инвазия окружающих важных органов или кровеносных сосудов (таких как магистральные сосуды средостения, верхняя полая вена, трахея, пищевод и т. д.) или риск возникновения пищеводно-трахеального свища или пищеводно-плеврального свища.
     9. После эндопищеводной или трахеальной имплантации стента.
     10. Имеет в анамнезе перфорацию и/или свищ желудочно-кишечного тракта за 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
     11. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования (ежемесячно или чаще).
     12. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью, или отсутствие стабильного режима боли.
  8. Аллергия на таблетку GH2616 или ее компоненты.
  9. Значительные нарушения перорального всасывания лекарств, такие как невозможность глотания, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.
  10. Имеет тяжелое заболевание легких или анамнез, например, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) от умеренной до тяжелой степени, признаки интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита на исходной визуализации, ИЗЛ в анамнезе, ИЗЛ, вызванные лекарственными препаратами, острую или хроническую инфекционную пневмонию, поражение легких трансплантация и т.д..
  11. Применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина (P-gp) в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед первым введением (см. Приложение 5).
  12. Использование чувствительного субстрата CYP3A4 с узким терапевтическим индексом в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед первым введением (см. Приложение 4).
  13. Беременные или кормящие женщины.
  14. Известна история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
  15. Перенес серьезное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия, лапаротомия, сосудистое вмешательство) в течение 28 дней до первого введения или имел незаживающую рану, язву или перелом. Примечание. В целях паллиативной помощи допускается местное хирургическое лечение изолированных поражений.
  16. Имеет явное психическое расстройство в анамнезе и постоянное лечение.
  17. Имеет историю лечения ингибитором KIF18A.
  18. Субъекты с мутированным «горячим пятном» гена POLE или гипермутаторным фенотипом.
  19. По мнению исследователя, существуют и другие факторы, делающие субъект непригодным для участия в данном клиническом исследовании.