Badanie fazy Ia/Ib tabletki GH2616 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Aby móc wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

  1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
  2. Następujące dwa punkty są oceniane przez Badacza i uznawane za odpowiednie do wzięcia udziału w badaniu: a. Osoba badana w pełni rozumie wymagania badania i dobrowolnie podpisuje pisemną świadomą zgodę; B. Być w stanie przestrzegać wymagań dotyczących leków w ramach badania oraz wszystkich procedur i ocen związanych z badaniem.

  3. Spełnianie wymagań dla typów nowotworów przedstawionych poniżej:

     Badanie fazy Ia:

     Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym lub cytologicznym nawrotowych lub przerzutowych zaawansowanych guzów litych, u których leczenie standardowe okazało się nieskuteczne lub nie tolerują one, albo nie mają standardowego leczenia. Konkretne typy nowotworów obejmują między innymi surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC), raka macicy (UCS), gruczolakoraka płuc (LUAD), raka płaskonabłonkowego płuc (LUSC), potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), nabłonka pęcherza moczowego rak (BLCA), rak jelita grubego (CRC) itp.

     Badanie fazy Ib:

     Badanie zwiększania dawki (Faza Ib): Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym lub cytologicznym nawrotowych lub przerzutowych zaawansowanych guzów litych z mutacją TP53 i WGD+, którzy nie powiodli się lub nie tolerują standardowego leczenia lub nie mają standardowego leczenia.

     Konkretne typy nowotworów obejmują między innymi surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC), raka macicy (UCS), gruczolakoraka płuc (LUAD), raka płaskonabłonkowego płuc (LUSC), potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), nabłonka pęcherza moczowego rak (BLCA), rak jelita grubego (CRC) itp. Uwaga: Konkretne typy nowotworów/projekt koszyka z określonymi genami zostaną określone przez głównego badacza i Sponsora na podstawie wyników badania fazy Ia.

  4. Oczekiwany czas przeżycia wynosi ≥ 12 tygodni.
  5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (Załącznik 1).
  6. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi występuje co najmniej jedna zmiana możliwa do oceny zgodnie z RECIST 1.1 (Załącznik 2).

  7. Pacjenci z prawidłową czynnością narządów w momencie badania przesiewowego (niewymagający transfuzji krwi, stosowania czynnika stymulującego układ krwiotwórczy ani albuminy ludzkiej w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym), w szczególności zdefiniowani jako:

     1. Badanie krwi: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L (9 g/dL);
     2. Czynność wątroby: Stężenie bilirubiny całkowitej (TBIL) w surowicy ≤ 1,5 Górna granica normy (GGN) i TBIL w surowicy ≤ 3×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub potwierdzonym zespołem Gilberta. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5×GGN u osób bez przerzutów do wątroby; ALT lub AST ≤ 5×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby;
     3. Czynność nerek: szacowany klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 60 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 3);
     4. Funkcja krzepnięcia: Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​(APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN (lub w zakresie docelowym w przypadku leczenia przeciwzakrzepowego);
     5. Czynność serca: Echokardiografia (ECHO) wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) > 50%.
  8. Test ciążowy w surowicy (dla kobiet w wieku rozrodczym) ujemny w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania oraz przez 3 miesiące (mężczyźni) lub 6 miesięcy (kobiety) po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Osoba jest zdolna do posiadania potomstwa, jeśli w opinii Badacza jest biologicznie zdolna do posiadania dzieci i jest aktywna seksualnie.

Kryteria wyłączenia:

• W badaniach fazy Ia i Ib uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Czy otrzymał chemioterapię w ciągu 21 dni przed pierwszym podaniem tabletki GH2616 lub przeszedł radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, terapię celowaną, immunoterapię lub inne leki przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem tabletki GH2616, lub inne leki przeciwnowotworowe lub terapie w następującym odstępie czasu przed pierwszym podaniem tabletki GH2616: Nitrozomoczniki lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku. Doustne fluoropirymidyny, terapie celowane drobnocząsteczkowe i chińskie leki ziołowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Miejscowa paliatywna radioterapia w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
  2. Otrzymał inne badane leki lub metody leczenia, które nie zostały jeszcze dopuszczone do obrotu w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem.
  3. Ostre toksyczne skutki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły do ​​istotnej klinicznie toksyczności stopnia ≤ 1 według NCI-CTCAE V5.0 lub wartości początkowej określonej w kryteriach włączenia w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem tabletki GH2616 (z wyłączeniem toksyczności, takiej jak łysienie i zmęczenie, które Badacz uzna za nie stwarzające zagrożenia dla bezpieczeństwa).
  4. W spoczynku średni skorygowany odstęp QT (QTc, zastosowany wzór korekcyjny Fridericii) uzyskany w badaniu 12-odprowadzeniowym elektrokardiografem (EKG) wynosi > 450 ms dla mężczyzn lub 470 ms dla kobiet (potwierdzone powtarzanymi badaniami). Różnorodne klinicznie istotne zaburzenia rytmu, przewodzenia i spoczynkowego EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, stopień III, stopień II, odstęp PR > 250 ms. Różne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, występowanie zespołu długiego odstępu QT w rodzinie u bezpośredniego członka rodziny lub nagła niewyjaśniona śmierć przed 40. rokiem życia oraz stosowanie jakichkolwiek leki wydłużające odstęp QT.

  5. Posiada dowody na choroby zakaźne:

     1. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) dodatni i kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) > 500 IU/ml lub 1000 cps/ml lub dolna granica wykrywalności w ośrodku badania [tylko jeśli dolna granica wykrywalności w ośrodku badania jest wyższe niż 500 IU/ml lub 1000 cps/ml]), dozwolona jest terapia przeciwwirusowa inna niż interferon; aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (do badania dopuszcza się osoby z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), ale kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCVRNA) < dolna granica wykrywalności w ośrodku badawczym);
     2. Pacjenci zakażeni wirusem HIV (pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV 1/2 w teście antygen/przeciwciało); Biorąc pod uwagę, że zakażenie wirusem HIV można leczyć przewlekle, rozszerzenie zakresu kwalifikowalności badań klinicznych dotyczących nowotworów tak, aby objęły one w większym stopniu pacjentów zakażonych wirusem HIV, jest w wielu przypadkach uzasadnione i może przyspieszyć rozwój skutecznych terapii u pacjentów chorych na nowotwory z przewlekłymi zakażeniami. Dlatego też należy uwzględnić dobrze kontrolowanych pacjentów z HIV, którzy stosowali ustaloną terapię przeciwretrowirusową (ART) przez co najmniej cztery tygodnie i u których przed włączeniem do badania miano wirusa HIV było mniejsze niż 400 kopii/ml. Uwaga: pacjenci stosujący zabronione leki ART lub ostrożnie stosujący jednocześnie leki określone w protokole (np. silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami P-gp) można przed udziałem w badaniu zmienić na alternatywny skuteczny schemat ART (z minimalnym potencjałem interakcji między lekami) lub należy ich wykluczyć z badania, jeśli nie można zmienić ich schematu leczenia.
     3. Znane aktywne zakażenie kiłą.

  6. Ma objawowe lub aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Leczeni lub nieleczeni bezobjawowi pacjenci ze zmianami w OUN kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

     1. Obecność mierzalnych zmian poza OUN, jak określono w RECIST 1.1.
     2. Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub rdzeniowego.
     3. Brak radioterapii stereotaktycznej, radioterapii całego mózgu lub resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
     4. Nie stosować w sposób ciągły kortykosteroidów w okresie leczenia chorób OUN.
     5. Przerzuty ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia kręgowego lub rdzenia kręgowego).
     6. Brak dowodów na pośrednią progresję pomiędzy zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN (jeśli jest stosowana) a rozpoczęciem badanego leczenia.

  7. Choroby współistniejące, które nie zostały kontrolowane, takie jak:

     1. Ciężkie zakażenie, w tym między innymi hospitalizacja z powodu zakażenia, bakteriemii lub ciężkich powikłań zapalenia płuc, wystąpiło w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; Lub pacjenci, którzy otrzymali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; Można uwzględnić pacjentów otrzymujących profilaktycznie antybiotyki w związku z biopsją igłową.
     2. Niewydolność serca odpowiadająca stopniowi ≥ II według New York Heart Association w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
     3. Inne nowotwory złośliwe (inne niż nowotwory in situ, takie jak rak podstawnokomórkowy niebędący czerniakiem lub rak płaskonabłonkowy skóry, rak piersi/szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, które zostały poddane radykalnemu leczeniu i nie wykazują cech wznowy choroby itp.) w obrębie 5 lat przed rozpoczęciem leczenia.
     4. Obecnie chorzy na nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk na rdzeń kręgowy itp.
     5. Czy u pacjenta występowało w przeszłości źle kontrolowane nadciśnienie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg, pomimo leczenia wieloma lekami przeciwnadciśnieniowymi.
     6. Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego.
     7. Znaczące niedożywienie, np. konieczność dożylnego uzupełniania składników odżywczych. Można uwzględnić te osoby, których stan był stabilny przez ponad 28 dni po skorygowaniu niedożywienia przed leczeniem pierwszą dawką badanego produktu.
     8. Naciek nowotworu otaczających ważnych narządów lub naczyń krwionośnych (takich jak duże naczynia śródpiersia, żyła główna górna, tchawica, przełyk itp.) lub ryzyko wystąpienia przetoki przełykowo-tchawiczej lub przetoki przełykowo-opłucnowej.
     9. Po wszczepieniu stentu śródprzełykowego lub tchawiczego.
     10. u pacjenta występowała w przeszłości perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego na 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
     11. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu (co miesiąc lub częściej).
     12. Niekontrolowany ból związany z nowotworem lub brak stabilnego schematu leczenia bólu.
  8. Uczulony na tablet GH2616 lub jego składniki.
  9. Znaczące upośledzenie wchłaniania leku doustnego, takie jak niemożność połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit itp.
  10. Czy ma ciężką chorobę płuc lub historię choroby, taką jak umiarkowana do ciężkiej przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), cechy śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc w wyjściowych badaniach obrazowych, ILD w wywiadzie, ILD polekowa, ostre lub przewlekłe zakaźne zapalenie płuc, zapalenie płuc przeszczep itp.
  11. Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów glikoproteiny P (P-gp) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym podaniem (patrz Załącznik 5).
  12. Zastosowanie wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszym podaniem (patrz Załącznik 4).
  13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  14. Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
  15. Pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomię, torakotomię, laparotomię, interwencję naczyniową) w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem lub miał niezagojoną ranę, owrzodzenie lub złamanie. Uwaga: Dla celów opieki paliatywnej dopuszczalne jest miejscowe leczenie chirurgiczne izolowanych zmian.
  16. Ma wyraźną historię zaburzeń psychicznych w trakcie ciągłego leczenia.
  17. Ma historię leczenia inhibitorem KIF18A.
  18. Pacjenci z mutacją typu hotspot w genie POLE lub fenotypem hipermutatora.
  19. Zdaniem Badacza istnieją inne czynniki, które powodują, że pacjent nie kwalifikuje się do udziału w tym badaniu klinicznym.