Studie fáze Ia/Ib tablety GH2616 u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohly zúčastnit této studie:

  1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
  2. Následující dva body jsou hodnoceny zkoušejícím a jsou považovány za vhodné pro účast ve studii: a. Subjekt plně rozumí požadavkům studie a dobrovolně podepisuje písemný informovaný souhlas; b. Být schopen splnit požadavky studie a všechny postupy a hodnocení související se studií.

  3. Splnění požadavků níže uvedených typů nádorů:

     Studie fáze Ia:

     Subjekty s histologickou nebo cytologickou diagnózou recidivujících nebo metastatických pokročilých solidních nádorů, kteří selhali nebo netolerují standardní léčbu nebo nemají žádnou standardní léčbu. Specifické typy nádorů zahrnují, ale bez omezení na ně, serózní ovariální karcinom vysokého stupně (HGSOC), děložní karcinosarkom (UCS), plicní adenokarcinom (LUAD), plicní spinocelulární karcinom (LUSC), triple-negativní karcinom prsu (TNBC), uroteliální močový měchýř karcinom (BLCA), kolorektální karcinom (CRC) atd.

     Studie fáze Ib:

     Studie rozšíření dávky (fáze Ib): Subjekty s histologickou nebo cytologickou diagnózou recidivujících nebo metastatických pokročilých solidních nádorů s mutací TP53 a WGD+, kteří selhali nebo netolerují standardní léčbu nebo nemají žádnou standardní terapii.

     Specifické typy nádorů zahrnují, ale bez omezení na ně, serózní ovariální karcinom vysokého stupně (HGSOC), děložní karcinosarkom (UCS), plicní adenokarcinom (LUAD), plicní spinocelulární karcinom (LUSC), triple-negativní karcinom prsu (TNBC), uroteliální močový měchýř karcinom (BLCA), kolorektální karcinom (CRC) atd.. Poznámka: Konkrétní typy nádorů/design koše se specifickým genem (geny) určí hlavní zkoušející a sponzor na základě výsledků studie fáze Ia.

  4. Očekávaná doba přežití je ≥ 12 týdnů.
  5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (příloha 1).
  6. Subjekty s pokročilými solidními nádory mají alespoň jednu hodnotitelnou lézi podle RECIST 1.1 (Příloha 2).

  7. Subjekty s adekvátní orgánovou funkcí v době screeningu (nevyžadující žádnou krevní transfuzi, žádné použití hematopoetického stimulačního faktoru nebo lidského albuminu během 14 dnů před screeningem), konkrétně definované jako:

     1. Krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l (9 g/dl);
     2. Funkce jater: Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 Horní hranice normálních hodnot (ULN) a TBIL v séru ≤ 3× ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo potvrzeným Gilbertovým syndromem. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN u subjektů bez jaterních metastáz; ALT nebo AST≤ 5×ULN u subjektů s metastázami v játrech;
     3. Renální funkce: odhadovaná clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha 3);
     4. Koagulační funkce: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN (nebo v cílovém rozmezí, pokud je na antikoagulační léčbě);
     5. Srdeční funkce: Echokardiografie (ECHO) ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) > 50 %.
  8. Sérový těhotenský test (u ženy ve fertilním věku) negativní během 7 dnů před první dávkou studované léčby. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 3 měsíců (muži) nebo 6 měsíců (ženy) po poslední dávce hodnoceného produktu. Subjekt je v plodném věku, pokud je podle názoru zkoušejícího biologicky schopen mít děti a je sexuálně aktivní.

Kritéria vyloučení:

• Ve studiích fáze Ia a Ib budou subjekty vyloučeny, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  1. podstoupil chemoterapii během 21 dnů před prvním podáním tablety GH2616 nebo podstoupil radiační terapii, biologickou terapii, endokrinní terapii, cílenou terapii, imunoterapii nebo jinou protinádorovou léčbu během 28 dnů před prvním podáním tablety GH2616, nebo jiné protinádorové léky nebo léčby v následujícím intervalu před prvním podáním tablety GH2616: Nitrosomočoviny nebo mitomycin C během 6 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku. Perorální fluoropyrimidiny, malomolekulární cílené terapie a čínské bylinné léky s indikací pro protinádorovou léčbu během 14 dnů před prvním podáním hodnoceného léku. Lokální paliativní radiační terapie během 14 dnů před prvním podáním hodnoceného léku.
  2. Během 28 dnů před prvním podáním obdržel další hodnocená léčiva nebo léčbu, která ještě nebyla schválena k uvedení na trh.
  3. Akutní toxické účinky předchozí protinádorové léčby se neobnovily na klinicky významnou toxicitu stupně NCI-CTCAE V5.0 ≤ 1 nebo výchozí hodnotu uvedenou v kritériích pro zařazení do 28 dnů před prvním podáním tablety GH2616 (s výjimkou toxicit, jako je alopecie a únava, o které se vyšetřovatel domnívá, že nepředstavuje žádné bezpečnostní riziko).
  4. V klidu je průměrný korigovaný QT interval (QTc, použitý Fridericiův korekční vzorec) získaný 12svodovým elektrokardiografickým (EKG) vyšetřením > 450 ms pro muže nebo 470 ms pro ženy (potvrzeno opakovanými vyšetřeními). Různé klinicky významné abnormality arytmie, vedení a klidového EKG, jako je úplná blokáda levého raménka, stupeň III, stupeň II, interval PR >250 ms. Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodlouženého QTc nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu u přímého člena rodiny nebo náhlá nevysvětlitelná smrt před dosažením věku 40 let a užívání jakéhokoli léky, o kterých je známo, že prodlužují QT intervaly.

  5. Má známky infekčních onemocnění:

     1. Aktivní hepatitida B (povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) pozitivní a deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B (HBV-DNA) > 500 IU/ml nebo 1000 cps/ml nebo dolní mez detekce v místě studie [pouze v případě, že spodní mez detekce v místo studie je vyšší než 500 IU/ml nebo 1000 cps/ml]), je povolena jiná antivirová léčba než interferon; aktivní hepatitida C (subjekty s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV), ale s ribonukleovou kyselinou viru hepatitidy C (HCVRNA) < spodní limit detekce v místě studie mohou být zapsány);
     2. pacienti infikovaní HIV (pozitivní HIV 1/2 protilátka zjištěná testem na antigen/protilátku); Vzhledem k tomu, že infekce HIV lze chronicky zvládat, je v mnoha případech oprávněné rozšířit způsobilost klinických studií rakoviny tak, aby zahrnovaly pacienty s infekcí HIV, a může urychlit vývoj účinných terapií u pacientů s rakovinou s těmito chronickými infekcemi. Proto by měli být zahrnuti dobře kontrolovaní pacienti s HIV, kteří podstoupili zavedenou antiretrovirovou terapii (ART) po dobu alespoň čtyř týdnů a před zařazením měli virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml. Poznámka: pacienti, kteří užívají ART léky, které jsou zakázanými nebo opatrnými souběžnými léky specifikovanými v protokolu (např. silné inhibitory nebo silné induktory P-gp) by mohli být převedeni na alternativní účinný režim ART (s minimálním potenciálem lékové interakce) před účastí ve studii nebo by měli být ze studie vyloučeni, pokud jejich režim nelze změnit.
     3. Známá aktivní syfilisová infekce.

  6. Má symptomatické nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS). Léčení nebo neléčení asymptomatičtí pacienti s lézemi CNS jsou způsobilí pouze tehdy, jsou-li splněna všechna následující kritéria:

     1. Přítomnost měřitelných lézí mimo CNS podle RECIST 1.1.
     2. Žádná anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení.
     3. Žádná stereotaktická radiační terapie nebo radiační terapie celého mozku nebo neurochirurgická resekce během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
     4. Žádné nepřetržité užívání kortikosteroidů během období léčby onemocnění CNS.
     5. Metastázy omezené na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
     6. Žádný důkaz střední progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS (pokud byla podána) a zahájením studijní léčby.

  7. Souběžná onemocnění, která nebyla pod kontrolou, jako jsou:

     1. Závažná infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace v důsledku infekce, bakteriémie nebo závažných komplikací pneumonie, se objeví během 28 dnů před zahájením studijní léčby; Nebo pacienti, kteří dostali terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika během 14 dnů před zahájením studijní léčby; Mohou být zahrnuti jedinci, kteří dostávají profylaktická antibiotika pro biopsii jehlou.
     2. Srdeční selhání konzistentní se stupni ≥ II podle New York Heart Association během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
     3. Jiné malignity (jiné než in situ rakoviny, jako je nemelanomový bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom prsu/cervikálního čípku in situ, povrchový karcinom močového měchýře, které byly radikálně léčeny a bez známek recidivy onemocnění atd.) v rámci 5 let před zahájením léčby.
     4. Současní pacienti s rakovinovou meningitidou, kompresí míchy atd.
     5. Má v anamnéze nedostatečně kontrolovanou hypertenzi během 28 dnů před zahájením studijní léčby, definovanou jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg, a to navzdory léčbě více antihypertenzními léky.
     6. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické příhody, se vyskytla během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
     7. Významná podvýživa, jako je potřeba nitrožilního doplňování živin. Mohli být zahrnuti ti, kteří byli stabilní déle než 28 dní po úpravě malnutrice před léčbou první dávkou hodnoceného přípravku.
     8. Nádorová invaze do okolních důležitých orgánů nebo krevních cév (jako jsou velké mediastinální cévy, horní dutá žíla, průdušnice, jícen atd.) nebo s rizikem ezofagotracheální píštěle nebo ezofagopleurální píštěle.
     9. Po implantaci endoezofageálního nebo tracheálního stentu.
     10. Má v anamnéze gastrointestinální perforaci a/nebo píštěl 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
     11. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž (měsíčně nebo častěji).
     12. Nekontrolovaná bolest související s nádorem nebo žádný stabilní režim bolesti.
  8. Alergický na GH2616 Tablet nebo jeho součásti.
  9. Významné zhoršení absorpce perorálního léku, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce atd.
  10. Má těžké plicní onemocnění nebo anamnézu, jako je středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), prokázané intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida na základním zobrazení, ILD v anamnéze, ILD vyvolané léky, akutní nebo chronická infekční pneumonie, plíce transplantace atd..
  11. Použití silných inhibitorů nebo induktorů P-glykoproteinu (P-gp) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním (viz Příloha 5).
  12. Použití citlivého substrátu CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním (viz Příloha 4).
  13. Těhotné nebo kojící ženy.
  14. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
  15. Prodělal velký chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie, laparotomie, cévní intervence) během 28 dnů před prvním podáním nebo měl nezhojenou ránu, vřed nebo zlomeninu. Poznámka: Pro účely paliativní péče je přijatelná lokální chirurgická léčba izolovaných lézí.
  16. Má jasnou anamnézu duševní poruchy s pokračující léčbou.
  17. Má v anamnéze léčbu inhibitorem KIF18A.
  18. Subjekty s mutovaným hotspotem genu POLE nebo fenotypem hypermutátoru.
  19. Podle názoru zkoušejícího existují další faktory, že subjekt není vhodný pro účast v této klinické studii.