En fase Ia/Ib-studie av GH2616-tablett hos personer med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien:

  1. Menn eller kvinner ≥18 år.
  2. Følgende to punkter er evaluert av etterforskeren og anses egnet for å delta i studien: a. Emnet forstår fullt ut kravene til studien og signerer frivillig det skriftlige informerte samtykket; b. Kunne overholde medisinkravene til studien og alle studierelaterte prosedyrer og evalueringer.

  3. Oppfyller kravene til tumortyper vist nedenfor:

     Fase Ia-studie:

     Personer med en histologisk eller cytologisk diagnose av tilbakevendende eller metastatiske avanserte solide svulster som har sviktet eller er intolerante overfor standardbehandling, eller som ikke har noen standardbehandling. De spesifikke svulsttypene inkluderer, men ikke begrenset til, høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC), livmorkarsinosarkom (UCS), lungeadenokarsinom (LUAD), lunge plateepitelkarsinom (LUSC), trippel-negativ brystkreft (TNBC), urotel i blæren. karsinom (BLCA), tykktarmskreft (CRC), etc.

     Fase Ib studie:

     Doseutvidelsesstudie (fase Ib): Personer med en histologisk eller cytologisk diagnose av tilbakevendende eller metastatiske avanserte solide svulster med TP53-mutasjon og WGD+ som har mislyktes eller er intolerante overfor standardbehandling, eller som ikke har noen standardbehandling.

     De spesifikke svulsttypene inkluderer, men ikke begrenset til, høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC), livmorkarsinosarkom (UCS), lungeadenokarsinom (LUAD), lunge plateepitelkarsinom (LUSC), trippel-negativ brystkreft (TNBC), urotel i blæren. karsinom (BLCA), tykktarmskreft (CRC), etc.. Merk: De spesifikke tumortyper/kurvdesign med spesifikke gen(er) vil bli bestemt av hovedetterforskeren og sponsoren basert på fase Ia-studieresultatene.

  4. Forventninger til overlevelse er ≥ 12 uker.
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1 (vedlegg 1).
  6. Personer med avanserte solide svulster har minst én evaluerbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 (vedlegg 2).

  7. Personer med tilstrekkelig organfunksjon på tidspunktet for screening (som ikke krever blodoverføring, ingen bruk av hematopoetisk stimulerende faktor eller humant albumin innen 14 dager før screening), spesifikt definert som:

     1. Blodrutine: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L; Blodplateantall (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (9 g/dL);
     2. Leverfunksjon: Serum Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Øvre grense for normalverdi (ULN), og serum TBIL≤ 3×ULN hos pasienter med levermetastaser eller bekreftet Gilbert syndrom. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤ 2,5×ULN hos personer uten levermetastaser; ALT eller AST≤ 5×ULN hos personer med levermetastaser;
     3. Nyrefunksjon: estimert kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (vedlegg 3);
     4. Koagulasjonsfunksjon: aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5×ULN (eller innenfor målområdet ved antikoagulasjonsbehandling);
     5. Hjertefunksjon: Ekkokardiografi (ECHO) viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 %.
  8. Serumgraviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ innen 7 dager før første dosering av studiebehandlingen. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må samtykke i å bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 3 måneder (mann) eller 6 måneder (kvinnelig) etter siste dose av undersøkelsesproduktet. Et forsøksperson er i fertil alder dersom etterforskeren mener han/hun er biologisk i stand til å få barn og er seksuelt aktiv.

Ekskluderingskriterier:

• I fase Ia- og Ib-studier vil forsøkspersoner bli ekskludert hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

  1. Har mottatt kjemoterapi innen 21 dager før den første administrasjonen av GH2616 tablett eller har mottatt strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi eller andre anti-tumorbehandlinger innen 28 dager før første administrasjon av GH2616 tablett, eller andre antitumormedisiner eller behandlinger innen følgende intervall før første administrasjon av GH2616 Tablett: Nitrosoureas eller mitomycin C innen 6 uker før første administrasjon av undersøkelseslegemidlet. Orale fluoropyrimidiner, små molekylmålrettede terapier og kinesiske urtemedisiner med indikasjoner for antitumor innen 14 dager før første administrasjon av undersøkelsesmedisinen. Lokal palliativ strålebehandling innen 14 dager før første administrasjon av forsøksmedisinen.
  2. Har mottatt andre undersøkelsesmedisiner eller behandlinger som ennå ikke er godkjent for markedsføring innen 28 dager før første administrasjon.
  3. Akutte toksiske effekter av tidligere antitumorbehandling har ikke gjenopprettet seg til klinisk signifikant NCI-CTCAE V5.0 grad ≤ 1 toksisitet eller baseline spesifisert i inklusjonskriteriene innen 28 dager før første administrasjon av GH2616 tablett (unntatt toksisiteter som alopecia og tretthet som etterforskeren anser ikke har noen sikkerhetsrisiko).
  4. I hvile er gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc, Fridericias korreksjonsformel brukt) oppnådd ved 12-avlednings elektrokardiograf (EKG) undersøkelse > 450 ms for menn eller 470 ms for kvinner (bekreftet ved gjentatte undersøkelser). En rekke klinisk signifikante arytmier, lednings- og hvile-EKG-avvik, for eksempel komplett venstre grenblokk, grad III, grad II, PR-intervall >250 ms. Ulike faktorer som kan øke risikoen for forlengede QTc eller arytmier, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, en familiehistorie med langt QT-syndrom hos et direkte familiemedlem eller plutselig uforklarlig død før fylte 40 år, og bruk av evt. medisiner kjent for å forlenge QT-intervaller.

  5. Har tegn på infeksjonssykdommer:

     1. Aktiv hepatitt B (hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positiv og hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre (HBV-DNA) > 500 IE/ml eller 1000 cps/ml eller nedre deteksjonsgrense på studiestedet [bare hvis nedre deteksjonsgrense kl. studiestedet er høyere enn 500 IE/ml eller 1000 cps/ml]), annen antiviral terapi enn interferon er tillatt; aktiv hepatitt C (pasienter med hepatitt C-virus (HCV) antistoffpositive, men hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCVRNA) < nedre deteksjonsgrense på studiestedet tillates registrert);
     2. HIV-infiserte pasienter (HIV 1/2 antistoff positiv påvist ved antigen/antistoff test); Tatt i betraktning at HIV-infeksjoner kan håndteres kronisk, er det i mange tilfeller berettiget å utvide berettigelsen til kliniske kreftstudier til å være mer inkluderende for pasienter med HIV-infeksjoner, og kan akselerere utviklingen av effektive terapier hos kreftpasienter med disse kroniske infeksjonene. Derfor bør godt kontrollerte HIV-pasienter som har vært på etablert antiretroviral terapi (ART) i minst fire uker og har en HIV-virusmengde på mindre enn 400 kopier/ml før innmelding inkluderes. Merk: pasienter som bruker ART-legemidler som er forbudte eller forsiktige samtidige medisiner spesifisert i protokollen (f.eks. sterke hemmere eller sterke induktorer av P-gp) kan byttes til et alternativt effektivt ART-regime (med minimalt legemiddel-interaksjonspotensial) før studiedeltakelse eller bør ekskluderes fra studien hvis regimet ikke kan endres.
     3. Kjent aktiv syfilisinfeksjon.

  6. Har symptomatiske eller aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Behandlede eller ubehandlede asymptomatiske pasienter med CNS-lesjoner er kun kvalifisert hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

     1. Tilstedeværelse av målbare lesjoner utenfor CNS som bestemt av RECIST 1.1.
     2. Ingen historie med intrakraniell eller spinal blødning.
     3. Ingen stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
     4. Ingen kontinuerlig bruk av kortikosteroider under behandlingsperioden for CNS sykdom.
     5. Metastaser begrenset til lillehjernen eller supratentorialregionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
     6. Ingen tegn på intermediær progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling (hvis gitt) og oppstart av studiebehandling.

  7. Samtidige sykdommer som ikke har blitt kontrollert, for eksempel:

     1. Alvorlig infeksjon, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse på grunn av infeksjon, bakteriemi eller alvorlige lungebetennelseskomplikasjoner, oppstår innen 28 dager før oppstart av studiebehandling; Eller pasienter som mottok terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika innen 14 dager før start av studiebehandling; Personer som får profylaktisk antibiotika for nålebiopsi kan inkluderes.
     2. Hjertesvikt i samsvar med New York Heart Association Grader ≥ II innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
     3. Andre maligniteter (annet enn in situ kreft som ikke-melanom basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, bryst/cervikal karsinom in situ, overfladisk blærekarsinom som har fått radikal behandling og ingen tegn på tilbakefall av sykdom, etc.) innen 5 år før behandlingsstart.
     4. Aktuelle personer med kreft hjernehinnebetennelse, ryggmargskompresjon, etc..
     5. Har en historie med dårlig kontrollert hypertensjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, definert som systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg, til tross for behandling med flere antihypertensive medisiner.
     6. Enhver arteriell tromboembolisk hendelse, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, oppstod innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
     7. Betydelig underernæring, som for eksempel behov for intravenøst ​​tilskudd av næringsstoffer. De som var stabile i mer enn 28 dager etter korrigering av underernæring før behandling av første dose undersøkelsesprodukt kunne inkluderes.
     8. Tumorinvasjon av omkringliggende viktige organer eller blodårer (som mediastinale store kar, øvre vena cava, luftrør, spiserør, etc.), eller med risiko for esophagotracheal fistel eller esophagopleural fistel.
     9. Etter implantasjon av endosofagus eller trakeal stent.
     10. Har en historie med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
     11. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering (månedlig eller hyppigere).
     12. Ukontrollert tumorrelatert smerte, eller ingen stabil smertekur.
  8. Allergisk mot GH2616 tablett eller dens komponenter.
  9. Betydelig svekkelse av oral medikamentabsorpsjon, slik som manglende evne til å svelge, kronisk diaré og tarmobstruksjon, etc.
  10. Har alvorlig lungesykdom eller historie, slik som moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), tegn på interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse ved baseline-avbildning, historie med ILD, legemiddelindusert ILD, akutt eller kronisk infeksiøs lungebetennelse, lunge transplantasjon osv.
  11. Bruk av sterke hemmere eller induktorer av P-glykoprotein (P-gp) innen 14 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første administrasjon (se vedlegg 5).
  12. Bruk av sensitivt CYP3A4-substrat med smal terapeutisk indeks innen 14 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første administrasjon (se vedlegg 4).
  13. Gravide eller ammende kvinner.
  14. Kjent historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
  15. Har en større kirurgisk prosedyre (kraniotomi, torakotomi, laparotomi, vaskulær intervensjon) innen 28 dager før første administrasjon, eller hadde et uhelt sår, sår eller brudd. Merk: For palliativ behandling er lokal kirurgisk behandling av isolerte lesjoner akseptabelt.
  16. Har en klar historie med psykisk lidelse med pågående behandling.
  17. Har en behandlingshistorie med KIF18A-hemmer.
  18. Personer med POLE-gen-hotspot-mutert, eller hypermutator-fenotype.
  19. Etter utrederens oppfatning er det andre faktorer som gjør at forsøkspersonen er uegnet for deltakelse i denne kliniske studien.