Das Vorhersagemodell der NAC-Reaktion bei Brustkrebs basierend auf den parametrischen Dynamikfunktionen.

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart und bleibt im letzten Jahrzehnt die vierthäufigste Krebstodesursache bei taiwanesischen Frauen. Entscheidungen über die beste Behandlung von Brustkrebs basieren auf den Ergebnissen des Östrogen- (ER) und des Progesteronrezeptor-Tests (PR), des Tests auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Typ-2-Rezeptor (HER2) und der TNM-Einstufung mittels Biopsie. Nach der Beurteilung des Menopausenstatus und des Ansprechens von ER, PR und HER2 kann bei der Behandlung von Brustkrebs im Stadium 2 oder höher eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) in Betracht gezogen werden, um (1) einen inoperablen in einen chirurgisch resektablen Krebs umzuwandeln und (2) eine Metastasierung zu erreichen Management, (3) Verkleinerung des Tumors, (4) Verbesserung des Gesamtüberlebens und der rezidivfreien Überlebensrate, (5) prädiktive histologische Parameter. Es ist bekannt, dass Patienten mit pathologischem Komplettansprechen (pCR) nach NAC mit einem besseren krankheitsfreien Überleben und einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden sind. Daher ist es wichtig, effektivere Therapien zu entwickeln und Patienten auf der Grundlage eines computergestützten Vorhersagemodells zu stratifizieren, um die Reaktion von NAC zu bewerten.

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, ein computergestütztes Vorhersagemodell für das Ansprechen auf die NAC-Behandlung zu entwickeln. Basierend auf der häufig beobachteten Heterogenität der internen parametrischen Tumorzusammensetzung wird diese Studie die histologischen Merkmale und das Ansprechen auf die Behandlung nutzen, um die Bildmerkmale als Eingabedaten für die Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung mithilfe der Deep-Learning-Technologie zu untersuchen. Mit dieser Technik kann die Bewertung der präoperativen Behandlung durch die Tumorheterogenitätsanalyse mithilfe entwickelter dynamischer Radiomics erleichtert werden, und die Möglichkeit einer persönlichen Medizin kann in naher Zukunft realisiert werden. In den ersten zwei Jahren dieser Studie planen wir, unter Verwendung von Bildern aus DCE-MRT, PET/CT und QDS-IR die Bildverarbeitungsalgorithmen zu entwickeln, einschließlich der Segmentierung von Brust- und Tumorregionen und der Extraktion von Bildmerkmalen, die angiogene Eigenschaften und Permeabilität des Tumors widerspiegeln , die stark mit dem Ansprechen auf die NAC-Behandlung korrelieren. Im dritten Jahr des Projekts können die Morphologie- und Texturmerkmale der ersten beiden Jahre für PET/MRT kombiniert und ein Vorhersagemodell gemäß den Merkmalen erstellt werden, die aus der dynamischen Merkmalsextraktion unter Verwendung von Längsschnittbildern von PET/MRT extrahiert wurden. Folgende Beiträge werden erwartet:

Vorschlag neuartiger parametrischer Dynamikfunktionen zur Überwindung der Probleme mit der herkömmlichen Schwellenwertmethode.

Entwicklung von Segmentierungsalgorithmen für Brustgewebe und Tumorregion im DCE-MRT, um die Vorhersage des Behandlungserfolgs zu verbessern.

Entwicklung einer Trajektorienanalyse für nicht-invasive QDS-IR-Bilder. Entwicklung eines Segmentierungsalgorithmus für das metabolische Tumorvolumen durch Registrierung der PET-Aufnahmegrenze mit der CT-Tumorgrenze, um die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der Morphologiemerkmale zu verbessern.

Durch die Kombination früherer Techniken, die für PET/CT und DCE-MRT entwickelt wurden, können neue Arten von Merkmalen, nämlich die parametrischen Dynamikmerkmale von PET/MRT, als dynamische Radiomics zur Vorhersage der NAC-Reaktion genutzt werden.

Entwicklung eines Deep-Learning-Algorithmus, der im Hinblick auf die selbstlernende Methodik das Wesentliche des Projekts ist, um den hochdimensionalen Merkmalsraum auf der Suche nach dem Vorhersagemodell zu nutzen.

Eignung und Einschreibung der Probanden Diese prospektive Studie wurde von der örtlichen institutionellen Ethikkommission genehmigt, die auf die Anforderung einer Patientengenehmigung und einer schriftlichen Einverständniserklärung für die Durchsicht von Aufzeichnungen und Bildern verzichtete.

Von April 2015 bis Juni 2019 wurden 60 Frauen mit Brustkrebs, die sich einer NAC unterzogen, auf ihre Eignung untersucht. Die Zulassungskriterien waren Patienten, die: (a) > 18 Jahre alt waren, (b) an pathologisch bestätigtem Brustkrebs mit Stanzbiopsie litten, (c) bereit waren, sich einer NAC zu unterziehen, (d) für eine Operation nach NAC in Frage kamen und (e) waren bereit, sich während der NAC mindestens zwei PET/MR-Scans zu unterziehen: der erste [R0], Vorbehandlung; und der zweite [R1] nach zwei Zyklen Chemotherapie (Nachbehandlung). Von den 60 Frauen wurden 14 aus folgenden Gründen ausgeschlossen: (a) Fernmetastasen wurden nach dem ersten Scan gefunden (n=1), sodass sie für eine Operation nicht in Frage kamen; (b) Patienten, die aus persönlichen Gründen nicht in der Lage waren, zwei aufeinanderfolgende PET/MR-Scans durchzuführen (n=10); (c) Patienten lehnten weitere NAC nach dem ersten Zyklus ab (n=2); und (d) der Scan nach der Behandlung konnte aufgrund des erhöhten Kreatininspiegels nicht durchgeführt werden (n=1). Das Flussdiagramm zur Studieneinbindung ist in Abbildung 1 dargestellt. Alle Patienten erhielten 6 bis 8 Zyklen NAC, einschließlich der folgenden Optionen. Für Patienten, die den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) negativ hatten, umfasste die NAC die gleichzeitige Anwendung von Epirubicin mit Cyclophosphamid (EC-basiert) oder Epirubicin mit Cyclophosphamid, gefolgt von Taxanen (Docetaxel oder Paclitaxel; EC+T). Für HER2-positive Patienten umfassten die NAC-Protokolle die gleichzeitige Anwendung von Taxanen mit Trastuzumab (TH-basiert) oder eine gleichzeitige Behandlung mit Taxanen und Cyclophosphamid, gefolgt von Trastuzumab (EC+TH) oder Taxanen mit Trastuzumab und Pertuzumab (THP). Ein dreifach negativer Patient erhielt Paclitaxel mit Afatinib.

PET/MR-Bildaufnahme MR-Untersuchungen wurden mit einem 3T-PET/MR-Scanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Der Scan während der Behandlung wurde nach zwei NAC-Zyklen durchgeführt. Der letzte Scan wurde vor der Operation durchgeführt. Die Patienten wurden in Bauchlage mit einer speziellen Vierkanal-Brustspule (Noras GmbH, Höchberg, Deutschland) gescannt. Nach mindestens 6-stündigem Fasten wurde den Patienten 3,7–5,55 intravenös injiziert MBq/kg (0,1–0,15 mCi/kg) 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG). Etwa 60 Minuten später wurde eine PET/MR-Untersuchung durchgeführt. Eine 10-minütige Brust-PET wurde zusammen mit einer präkontrastierenden Brust-MRT in Bauchlage durchgeführt. Die PET-Bilder wurden mit einem iterativen Algorithmus mit geordneter Teilmenge und Erwartungsmaximierung (3 Iterationen, 21 Teilmengen) mit einem 4-mm-Gaußfilter nach der Rekonstruktion und einer Bildmatrix von 172 x 172 rekonstruiert. Die Schwächungskorrektur der PET-Daten wurde mithilfe einer segmentierten Schwächungskorrekturkarte mit 4-Gewebeklassenfiltern (Luft, Lunge, Fett, Weichgewebe) erhalten, die aus einer 2-Punkt-Dixon-MR-Pulssequenz rekonstruiert wurde.

Das präkonstrative Brust-MRT-Protokoll umfasste ein T1-gewichtetes 2D-Gradientenecho (Wiederholungszeit [TR]/Echozeit [TE], 500/9,8). ms, Flipwinkel 150°, Schichtdicke 3,5 mm; Matrix-Sichtfeld [FOV] 320 × 320), T2-gewichtete STIR-Bilder (Short Tau Inversion Recovery) (TR/TE/TI = 3000/78/230 ms, Matrixgröße 320 × 320, Schichtdicke 4,0 mm, Matrix-FOV 330 × 330 mm), diffusionsgewichtete Bilder (DWIs) (TR/TE = 7500/83 ms, Matrixgröße 192 × 77, Schichtdicke 4,0 mm, FOV 360 × 1830 mm, b-Wert = 50, 600 und 1000 Sek./ mm2, Durchschnitt = 2) mit Karten des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) wurden erfasst.

Sieben dynamische kontrastmittelverstärkte Bilder, darunter eines vor und sechs nach der Verabreichung des Kontrastmittels, wurden mithilfe einer fettgesättigten T1-gewichteten Fast Low Angle Shot (FLASH) 3D-Gradientenechosequenz (TR/TE 4,1/1,5 ms, Schichtdicke und) aufgenommen Lücke 1,0/0 mm, Matrixgröße 352 × 282, Flipwinkel 10°, 146 Scheiben, FOV 330 × 330 mm) mit spektral abgeschwächter Inversionswiederherstellung (SPAIR), jeder Satz dauerte ungefähr 60 Sekunden. Die Postkontrast-DCE-MRT wurde 10 Sekunden nach der intravenösen Injektion von 0,1 mmol/kg Gadobutrol (Gadovist; Bayer Pharma AG, Berlin, Deutschland) mit einer Injektionsrate von 3 ml/s gestartet.

Histopathologische Beurteilung Der histologische Typ und Grad basierten auf histopathologischen Berichten über ultraschallgeführte Kernbiopsien, die vor der NAC durchgeführt wurden. Die Expression von Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2 wurde mittels immunhistochemischer Färbung beurteilt. Die ER- und PR-Positivität wurde anhand des Allred-Scores bewertet, bei dem ein Score > 3 als positiv gewertet wurde. Tumore galten als HER2-positiv, wenn der immunhistochemische Score 3+ betrug. In Fällen mit einem zweifelhaften HER2-Status (Score 2+) in der Immunhistochemie wurde zur Bestätigung der Diagnose eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalyse (FISH) durchgeführt.

Ein pCR wurde definiert als das Fehlen von restlichem invasivem Krebs mit Ausnahme von duktalem Carcinoma in situ (DCIS) in der chirurgischen Brustprobe nach NAC und das Fehlen einer Beteiligung axillärer Lymphknoten, wie zuvor von Pinder et al. berichtet.

Bildanalyse Die Bilder wurden von zwei Radiologen (Y.F.L. und N.C., beide mit 12 Jahren Erfahrung in der Brustbildgebung) interpretiert. Das Erscheinungsbild des Tumors im MRT (Massenanreicherung, Nicht-Massenanreicherung) wurde von den beiden Radiologen visuell beurteilt. Die interessierenden Regionen (ROIs) wurden manuell definiert, indem ein zweidimensionaler Bereich ausgewählt wurde, der den größten Querschnittsbereich mit hoher Signalintensität der Verstärkung einschließt, der sich vom normalen Hintergrundparenchym in der fünften kontrastmittelverstärkten Serie unterschied, wobei normales Parenchym und Markierungen vermieden wurden Clip-Artefakte. Wenn der Krebs multifokal oder multizentrisch war, wurde der ROI im Tumorbereich mit der größten Größe gemessen.

Nachdem die Tumor-ROIs segmentiert worden waren, wurden PET- und MR-Bilder einschließlich DWI sowie ROI-Messungen des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) mithilfe der ROIs ausgerichtet, die auf dynamischen kontrastverstärkten (DCE) Bildern gezeichnet wurden, unter Verwendung einer halbautomatischen, nicht starren Registrierung und manuellen Ausrichtung wo nötig. Die ROIs wurden gleichzeitig in sechs verschiedenen Phasen von DCE-Bildern ausgewertet (kodiert als P1 bis P6). Die ROIs wurden auch in anderen Serien registriert, einschließlich DWIs bei b-Wert = 1000 Sek./mm2, ADC-Karte und PET-Bildern. Aus jedem ROI wurden automatisch sechs Texturmerkmale erster und vier zweiter Ordnung berechnet. Die Histogrammanalyse wurde verwendet, um Strukturmerkmale erster Ordnung zu bewerten, einschließlich Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, 5. und 95. Perzentilwerte, Kurtosis und Schiefe. Für die Texturanalyse zweiter Ordnung wurde eine Graustufen-Kookkurrenzmatrix (GLCM) als übergeordnete Matrix verwendet und vier heterogene Texturmerkmale wurden aus der GLCM extrahiert, nämlich Differenzentropie (DiffEntropy), Differenzvarianz (DiffVariance), Kontrast und Entropie [18]. Diese Texturparameter wurden mit der Prototypensoftware MR Multiparametric Analysis (Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) berechnet. Alle Bildgebungsparameter wurden mithilfe von PET/MR-Scans ausgewertet, die vor der Behandlung (R0), während der Behandlung (R1) und vor der Operation (R2) durchgeführt wurden.