El modelo de predicción de la respuesta de NAC para el cáncer de mama basado en las características de la dinámica paramétrica.

El cáncer de mama es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia y sigue siendo la cuarta causa principal de muerte por cáncer entre las mujeres de Taiwán durante la última década. Las decisiones sobre el mejor tratamiento para el cáncer de mama se basan en el resultado de la prueba del receptor de estrógeno (ER) y de progesterona (PR), la prueba del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) y la estadificación TNM mediante biopsia. Después de la evaluación del estado de la menopausia y la respuesta de ER, PR y HER2, los tratamientos para el cáncer de mama en etapa 2 o superior pueden considerar la quimioterapia neoadyuvante (NAC) para obtener los beneficios de (1) convertir un cáncer inoperable en uno resecable quirúrgicamente, (2) metástasis manejo, (3) reducir el tumor, (4) mejorar la supervivencia general y la tasa de supervivencia libre de recurrencia (5) parámetros histológicos predictivos. Se sabe que los pacientes con respuesta patológica completa (pCR) después de NAC se asocian con una mejor supervivencia libre de enfermedad y una mejor supervivencia general. Por tanto, es esencial desarrollar regímenes más eficaces y estratificar a los pacientes según un modelo de predicción asistido por computadora para evaluar la respuesta de NAC.

El objetivo principal de este estudio es desarrollar un modelo de predicción asistido por computadora para la respuesta al tratamiento con NAC. Basado en la heterogeneidad de la composición tumoral paramétrica interna comúnmente observada, este estudio utilizará las características histológicas y la respuesta al tratamiento para investigar las características de la imagen como datos de entrada para predecir la respuesta al tratamiento utilizando tecnología de aprendizaje profundo. Usando esta técnica, la evaluación del tratamiento preoperatorio puede verse facilitada por el análisis de la heterogeneidad del tumor a partir de la radiómica dinámica desarrollada, y la posibilidad de la medicina personal puede realizarse no muy lejos. En los primeros dos años de este estudio utilizando imágenes de DCE-MRI, PET/CT y QDS-IR, planeamos desarrollar algoritmos de procesamiento de imágenes, incluida la segmentación de la región mamaria y del tumor, extrayendo características de la imagen que reflejan las propiedades angiogénicas y la permeabilidad del tumor. , que están altamente correlacionados con la respuesta al tratamiento con NAC. Durante el tercer año del proyecto, las características de morfología y textura de los dos primeros años se pueden combinar para PET/MRI y se puede lograr un modelo de predicción de acuerdo con las características extraídas de la extracción de características dinámicas utilizando imágenes longitudinales de PET/MRI. Las siguientes son las contribuciones esperadas:

Proponer características dinámicas paramétricas novedosas para superar los problemas del método de umbralización tradicional.

Desarrollar algoritmos de segmentación para el tejido mamario y la región tumoral en DCE MRI para mejorar la predicción de la respuesta al tratamiento.

Desarrollar un análisis de trayectoria para imágenes QDS-IR no invasivas. Desarrollar un algoritmo de segmentación para el volumen metabólico del tumor registrando el límite de captación de PET con el límite del tumor por TC para mejorar la confiabilidad y reproducibilidad de la característica morfológica.

Al combinar técnicas anteriores desarrolladas para PET/CT y DCE MRI, se pueden utilizar nuevos tipos de características, concretamente las características dinámicas paramétricas de PET/MRI, como radiómica dinámica para predecir la respuesta de NAC.

Desarrollar un algoritmo de Deep-Learning, que es esencial en el proyecto en términos de metodología de autoaprendizaje, para explotar el espacio de características de alta dimensión en busca del modelo de predicción.

Elegibilidad e inscripción de los sujetos Este estudio prospectivo fue aprobado por el Comité de Ética Institucional local, que renunció al requisito de aprobación del paciente y consentimiento informado por escrito para la revisión de registros e imágenes.

Desde abril de 2015 hasta junio de 2019, se examinó la elegibilidad de 60 mujeres con cáncer de mama que se sometieron a NAC. Los criterios de elegibilidad fueron pacientes que: (a) tenían > 18 años de edad, (b) con cáncer de mama patológicamente confirmado con biopsia con aguja gruesa, (c) estaban dispuestos a someterse a NAC, (d) eran elegibles para cirugía después de NAC, y (e) estaban dispuestos a someterse al menos a dos exploraciones PET/MR durante la NAC: la primera [R0], pretratamiento; y el segundo [R1], después de dos ciclos de quimioterapia (post-tratamiento). De las 60 mujeres, 14 fueron excluidas por los siguientes motivos: (a) metástasis a distancia encontradas después de la primera exploración (n = 1), por lo que no eran elegibles para la cirugía; (b) pacientes que no pudieron completar dos exploraciones PET/MR secuenciales por motivos personales (n = 10); (c) los pacientes rechazaron más NAC después del primer ciclo (n = 2); y (d) no se pudo realizar la exploración posterior al tratamiento debido al nivel elevado de creatinina (n = 1). El diagrama de flujo de inclusión del estudio se muestra en la Figura 1. Todos los pacientes recibieron de 6 a 8 ciclos de NAC, incluidas las siguientes opciones. Para los pacientes negativos al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), la NAC incluyó el uso concomitante de epirrubicina con ciclofosfamida (a base de EC) o epirrubicina con ciclofosfamida seguido de taxanos (docetaxel o paclitaxel; EC+T). Para los pacientes HER2 positivos, los protocolos de NAC incluyeron el uso concomitante de taxanos con trastuzumab (basado en TH), o un régimen concurrente de taxanos y ciclofosfamida seguido de trastuzumab (EC+TH), o taxanos con trastuzumab y pertuzumab (THP). Un paciente triple negativo recibió paclitaxel con afatinib.

Adquisición de imágenes PET/MR Los exámenes de RM se realizaron en un escáner PET/MR 3T (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania). La exploración a mitad del tratamiento se realizó después de dos ciclos de NAC. La última exploración se realizó antes de la cirugía. Los pacientes fueron escaneados en decúbito prono utilizando una bobina mamaria de cuatro canales dedicada (Noras GmbH, Höchberg, Alemania). Después de ayunar durante al menos 6 horas, a los pacientes se les inyectó por vía intravenosa 3,7-5,55 MBq/kg (0,1-0,15 mCi/kg) de 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG). La exploración PET/MR se realizó aproximadamente 60 minutos después. Se realizó una PET de mama de 10 minutos junto con una resonancia magnética de mama precontraste en decúbito prono. Las imágenes PET se reconstruyeron con un algoritmo iterativo de subconjunto ordenado y maximización de expectativas (3 iteraciones, 21 subconjuntos), con un filtro gaussiano posterior a la reconstrucción de 4 mm y una matriz de imagen de 172 x 172. La corrección de atenuación de los datos de PET se obtuvo mediante el uso de un mapa de corrección de atenuación segmentado con filtro de 4 clases de tejido (aire, pulmón, grasa, tejido blando), que se reconstruyó a partir de una secuencia de pulsos de Dixon MR de 2 puntos.

El protocolo de resonancia magnética de mama previo al contraste incluyó eco de gradiente 2D ponderado en T1 (tiempo de repetición [TR]/tiempo de eco [TE], 500/9,8). ms, ángulo de giro 150°, espesor de corte 3,5 mm; campo de visión de la matriz [FOV] 320 × 320), imágenes de recuperación de inversión de tau corta (STIR) ponderadas en T2 (TR/TE/TI = 3000/78/230 ms, tamaño de la matriz 320 × 320, grosor del corte 4,0 mm, FOV de la matriz 330 × 330 mm), imágenes ponderadas por difusión (DWI) (TR/TE = 7500/83 ms, tamaño de matriz 192 × 77, espesor de corte 4,0 mm, FOV 360 × 1830 mm, valor b = 50, 600 y 1000 seg/ mm2, promedio = 2) con mapas de coeficiente de difusión aparente (ADC).

Se adquirieron siete imágenes dinámicas con contraste, incluidas una antes y seis después de la administración del agente de contraste, utilizando una secuencia de eco de gradiente 3D con disparo rápido de ángulo bajo (FLASH) ponderado en T1 y saturada de grasa (TR/TE 4,1/1,5 ms, grosor del corte y espacio 1,0/0 mm, tamaño de matriz 352 × 282, ángulo de giro 10°, 146 cortes, FOV 330 × 330 mm) con recuperación de inversión atenuada espectral (SPAIR), cada serie tomó aproximadamente 60 segundos. La DCE-MRI poscontraste se inició 10 segundos después de la inyección intravenosa de 0,1 mmol/kg de gadobutrol (Gadovist; Bayer Pharma AG, Berlín, Alemania) con una velocidad de inyección de 3 ml/s.

Evaluación histopatológica El tipo y grado histológico se basaron en informes histopatológicos de biopsias centrales guiadas por ecografía realizadas antes de la NAC. Las expresiones del receptor de estrógeno (ER), del receptor de progesterona (PR) y HER2 se evaluaron mediante tinción inmunohistoquímica. La positividad de ER y PR se evaluó mediante la puntuación de Allred, en la que una puntuación > 3 se consideró positiva. Se consideró que los tumores eran HER2 positivos si la puntuación inmunohistoquímica era 3+. En los casos con un estado equívoco de HER2 (puntuación 2+) en inmunohistoquímica, se realizó un análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) para confirmar el diagnóstico.

Una pCR se definió como la ausencia de cáncer invasivo residual, excepto el carcinoma ductal in situ (CDIS) en la muestra quirúrgica de mama después de la NAC y la ausencia de afectación de los ganglios linfáticos axilares, como informaron anteriormente Pinder et al.

Análisis de imágenes Las imágenes fueron interpretadas por dos radiólogos (Y.F.L. y N.C., ambos con 12 años de experiencia en imágenes mamarias). Los dos radiólogos evaluaron visualmente la apariencia del tumor en la resonancia magnética (masa, realce sin masa). Las regiones de interés (ROI) se definieron manualmente seleccionando una región bidimensional que encierra el área transversal más grande de alta intensidad de señal de realce que difería del parénquima de fondo normal en la quinta serie mejorada con contraste, evitando al mismo tiempo el parénquima normal y el marcado. artefactos de clip. Si el cáncer era multifocal o multicéntrico, el ROI se midió en el área del tumor de mayor tamaño.

Después de segmentar las regiones de interés del tumor, las imágenes de PET y RM, incluidas DWI, y las mediciones de la región de interés de la imagen del coeficiente de difusión aparente (ADC), se alinearon utilizando las regiones de interés dibujadas en imágenes con contraste dinámico mejorado (DCE) utilizando un registro no rígido semiautomático y alineación manual. donde sea necesario. Las ROI se evaluaron simultáneamente en seis fases diferentes de imágenes DCE (codificadas como P1 a P6). Las ROI también se registraron en otras series, incluidas DWI con valor b = 1000 seg/mm2, mapas ADC e imágenes PET. A partir de cada ROI, se calcularon automáticamente seis características de textura de primer orden y cuatro de segundo orden. Se utilizó el análisis de histograma para evaluar las características texturales de primer orden, incluida la media, la desviación estándar (DE), la mediana, los valores de los percentiles 5 y 95, la curtosis y la asimetría. Para el análisis de textura de segundo orden, se utilizó una matriz de co-ocurrencia de nivel de grises (GLCM) como matriz principal, y se extrajeron cuatro características de textura heterogéneas de la GLCM, a saber, entropía de diferencia (DiffEntropy), varianza de diferencia (DiffVariance), contraste y entropía [18]. Estos parámetros de textura se calcularon utilizando el software prototipo de análisis multiparamétrico MR (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania). Todos los parámetros de imagen se evaluaron mediante exploraciones PET/MR realizadas antes del tratamiento (R0) y durante el tratamiento (R1), y antes de la cirugía (R2).