基于参数动力学特征的乳腺癌 NAC 反应预测模型。

乳腺癌是最常被诊断出的癌症，并且在过去十年中仍然是台湾女性癌症死亡的第四大原因。 关于乳腺癌最佳治疗的决定取决于雌激素 (ER) 和孕激素受体 (PR) 测试、人表皮生长因子 2 型受体 (HER2) 测试以及活检的 TNM 分期的结果。 在评估绝经状态和 ER、PR 和 HER2 的反应后，2 期或以上乳腺癌的治疗可以考虑新辅助化疗 (NAC)，其好处是 (1) 将无法手术切除的癌症转变为可手术切除的癌症，(2) 转移管理，（3）缩小肿瘤，（4）提高总生存率和无复发生存率（5）组织学参数预测。 众所周知，NAC 后病理完全缓解 (pCR) 的患者与更好的无病生存期和总生存期改善相关。 因此，有必要开发更有效的治疗方案，并基于计算机辅助预测模型对患者进行分层，以评估 NAC 的反应。

本研究的主要目的是开发 NAC 治疗反应的计算机辅助预测模型。 基于常见的内部参数肿瘤成分的异质性，本研究将利用组织学特征和治疗反应来研究图像特征，作为使用深度学习技术预测治疗反应的输入数据。 使用该技术，通过发达的动态放射组学的肿瘤异质性分析可以促进术前治疗评估，并且在不久的将来可以实现个人医疗的可能性。 在本研究的前两年，我们计划使用来自 DCE-MRI、PET/CT 和 QDS-IR 的图像开发图像处理算法，包括分割乳房和肿瘤区域、提取反映血管生成特性和肿瘤渗透性的图像特征，与 NAC 治疗反应高度相关。 在项目的第三年，可以将前两年的形态和纹理特征结合起来进行PET/MRI，并根据PET/MRI纵向图像动态特征提取所提取的特征来实现预测模型。 以下是预期贡献：

提出一种新颖的参数动力学特征来克服传统阈值方法的问题。

开发 DCE MRI 上乳腺组织和肿瘤区域的分割算法，以改进治疗反应预测。

开发非侵入性 QDS-IR 图像的轨迹分析 通过将 PET 摄取边界与 CT 肿瘤边界配准来开发代谢肿瘤体积的分割算法，以提高形态特征的可靠性和再现性。

通过结合先前为 PET/CT 和 DCE MRI 开发的技术，新型特征，即 PET/MRI 的参数动态特征，可以用作预测 NAC 反应的动态放射组学。

开发深度学习算法，这是该项目在自学习方法方面的核心，用于利用高维特征空间来搜索预测模型。

受试者资格和招募这项前瞻性研究得到了当地机构伦理委员会的批准，该委员会免除了审查记录和图像所需的患者批准和书面知情同意书的要求。

从 2015 年 4 月到 2019 年 6 月，对 60 名接受 NAC 的乳腺癌女性进行了资格筛查。 资格标准是患者：(a) 年龄 > 18 岁，(b) 经空心针活检病理证实患有乳腺癌，(c) 愿意接受 NAC，(d) NAC 后有资格进行手术，并且(e) 愿意在 NAC 期间接受至少两次 PET/MR 扫描：第一次 [R0]，治疗前；第二个[R1]，两个周期的化疗后（治疗后）。 在 60 名女性中，有 14 名因以下原因被排除：（a）第一次扫描后发现远处转移（n=1），因此不符合手术资格； (b) 因个人原因无法完成两次连续 PET/MR 扫描的患者 (n=10)； (c) 患者在第一个周期后拒绝进一步 NAC (n=2)； (d) 由于肌酐水平升高而无法进行治疗后扫描 (n=1)。 研究纳入流程图如图1所示。 所有患者均接受 6 至 8 个周期的 NAC，包括以下选项。 对于人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性患者，NAC 包括同时使用表阿霉素与环磷酰胺（基于 EC）或表阿霉素与环磷酰胺，然后使用紫杉烷类药物（多西紫杉醇或紫杉醇；EC+T）。 对于 HER2 阳性患者，NAC 方案包括同时使用紫杉烷类药物与曲妥珠单抗（基于 TH），或紫杉烷类药物与环磷酰胺并发曲妥珠单抗治疗方案（EC+TH），或紫杉烷类药物与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗（THP）。 一名三阴性患者接受紫杉醇联合阿法替尼治疗。

PET/MR 图像采集 MR 检查在 3T PET/MR 扫描仪（Biograph mMR，Siemens Healthcare，埃尔兰根，德国）上进行。 治疗中期扫描安排在两个 NAC 周期后。 最后一次扫描是在手术前安排的。 使用专用的四通道乳房线圈（Noras GmbH，Höchberg，德国）对患者进行俯卧位扫描。 禁食至少6小时后，患者静脉注射3.7-5.55 MBq/kg (0.1-0.15 mCi/kg) 18F-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG)。 大约 60 分钟后进行 PET/MR 扫描。 俯卧位进行 10 分钟的乳房 PET 扫描以及对比前乳房 MRI 检查。 PET 图像采用有序子集、期望最大化迭代算法（3 次迭代，21 个子集）、4mm 重建后高斯滤波器和 172 x 172 的图像矩阵进行重建。 PET 数据的衰减校正是通过使用 4 组织类滤波器（空气、肺、脂肪、软组织）分段衰减校正图来获得的，该图是根据 2 点 Dixon MR 脉冲序列重建的。

预构建乳腺 MRI 方案包括 2D 梯度回波 T1 加权（重复时间 [TR]/回波时间 [TE]，500/9.8 ms，翻转角150°，切片厚度3.5mm；矩阵视场 [FOV] 320 × 320)，T2 加权短 tau 反转恢复 (STIR) 图像（TR/TE/TI = 3000/78/230 ms，矩阵大小 320 × 320，切片厚度 4.0 mm，矩阵 FOV 330 × 330 mm），扩散加权图像（DWI）（TR/TE = 7500/83 ms，矩阵尺寸 192 × 77，切片厚度 4.0 mm，FOV 360 × 1830 mm，b 值 = 50、600 和 1000 秒/获得了具有表观扩散系数 (ADC) 的图 (mm2，平均值 = 2)。

使用脂肪饱和 T1 加权快速低角度拍摄 (FLASH) 3D 梯度回波序列（TR/TE 4.1/1.5 ms、切片厚度和间隙 1.0/0 mm，矩阵尺寸 352 × 282，翻转角 10°，146 个切片，FOV 330 × 330 mm），采用光谱衰减反演恢复（SPAIR），每组大约需要 60 秒。 对比后 DCE-MRI 在静脉注射 0.1mmol/kg 钆布醇（Gadovist；Bayer Pharma AG，柏林，德国）后 10 秒开始，注射速率为 3 mL/s。

组织病理学评估 组织学类型和分级基于 NAC 之前进行的超声引导核心活检的组织病理学报告。 使用免疫组织化学染色评估雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和 HER2 的表达。 使用 Allred 评分评估 ER 和 PR 阳性，其中评分 > 3 被认为是阳性。 如果免疫组化评分为 3+，则认为肿瘤为 HER2 阳性。 如果免疫组织化学中 HER2 状态不明确（得分 2+），则进行荧光原位杂交分析 (FISH) 来确认诊断。

pCR 的定义是 NAC 后手术乳腺标本中除原位导管癌 (DCIS) 外不存在残留浸润性癌症，并且不存在腋窝淋巴结受累，正如 Pinder 等人之前报道的那样。

图像分析 图像由两名放射科医生（Y.F.L. 和 N.C.，两人都拥有 12 年乳腺成像经验）进行解读。 两位放射科医生对 MRI 上的肿瘤外观（肿块、非肿块增强）进行目视评估。 通过选择包围高信号强度增强的最大横截面积的二维区域（ROI）来手动定义感兴趣区域（ROI），该二维区域不同于第五对比度增强系列上的正常背景实质组织，同时避免正常实质组织和标记剪辑伪影。 如果癌症是多灶性或多中心的，则在最大尺寸的肿瘤区域测量 ROI。

分割肿瘤 ROI 后，使用半自动非刚性配准和手动对齐，使用在动态对比度增强 (DCE) 图像上绘制的 ROI 来对齐 PET 和 MR 图像，包括 DWI 和表观扩散系数 (ADC) 图像 ROI 测量值在必要时。 在 DCE 图像的六个不同相位（编码为 P1 至 P6）上同时评估 ROI。 ROI 也被注册到其他系列上，包括 b 值 = 1000 秒/mm2 的 DWI、ADC 图和 PET 图像。 根据每个 ROI，自动计算六个一阶和四个二阶纹理特征。 直方图分析用于评估一阶纹理特征，包括平均值、标准差 (SD)、中值、第 5 个和第 95 个百分位数、峰度和偏度。 对于二阶纹理分析，采用灰度共生矩阵（GLCM）作为母矩阵，从GLCM中提取四种异构纹理特征，即差值熵（DiffEntropy）、差值方差（DiffVariance）、对比度和熵[18]。 这些质地参数是使用 MR 多参数分析原型软件（Siemens Healthcare，埃尔兰根，德国）计算的。 所有成像参数均使用治疗前 (R0) 和治疗中期 (R1) 进行的 PET/MR 扫描进行评估，并对手术前 (R2) 进行分析。