Il modello di previsione della risposta NAC per il cancro al seno basato sulle caratteristiche della dinamica parametrica.

Il cancro al seno è il tumore più frequentemente diagnosticato e rimane la quarta causa di morte per cancro nelle donne di Taiwan negli ultimi dieci anni. Le decisioni sul miglior trattamento per il cancro al seno si basano sul risultato del test dei recettori degli estrogeni (ER) e del progesterone (PR), del test del recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER2) e della stadiazione TNM mediante biopsia. Dopo la valutazione dello stato della menopausa e della risposta di ER, PR e HER2, i trattamenti per il cancro al seno di stadio 2 o superiore possono prendere in considerazione la chemioterapia neoadiuvante (NAC) per i benefici di (1) conversione di un cancro inoperabile in resecabile chirurgicamente, (2) metastasi gestione, (3) ridurre il tumore, (4) migliorare la sopravvivenza globale e il tasso di sopravvivenza libera da recidiva (5) parametri istologici predittivi. È noto che i pazienti con risposta patologica completa (pCR) dopo NAC sono associati a una migliore sopravvivenza libera da malattia e a una migliore sopravvivenza globale. Pertanto, è essenziale sviluppare regimi più efficaci e stratificare i pazienti sulla base di un modello di previsione computerizzato per valutare la risposta alla NAC.

Lo scopo principale di questo studio è sviluppare un modello di previsione computerizzato per la risposta al trattamento con NAC. Sulla base dell'eterogeneità della composizione parametrica interna del tumore comunemente osservata, questo studio utilizzerà le caratteristiche istologiche e la risposta al trattamento per studiare le caratteristiche dell'immagine come dati di input per prevedere la risposta al trattamento utilizzando la tecnologia Deep Learning. Utilizzando questa tecnica, la valutazione del trattamento preoperatorio può essere facilitata dall’analisi dell’eterogeneità del tumore dalla radiomica dinamica sviluppata, e la possibilità della medicina personale può essere realizzata non molto tempo dopo. Nei primi due anni di questo studio, utilizzando immagini da DCE-MRI, PET/CT e QDS-IR, prevediamo di sviluppare algoritmi di elaborazione delle immagini, inclusa la segmentazione della mammella e della regione del tumore, estraendo caratteristiche dell'immagine che riflettono le proprietà angiogeniche e la permeabilità del tumore , che sono altamente correlati con la risposta al trattamento con NAC. Durante il terzo anno del progetto, le caratteristiche morfologiche e strutturali dei primi due anni possono essere combinate per PET/MRI e il modello di previsione può essere ottenuto in conformità con le caratteristiche estratte dall'estrazione delle caratteristiche dinamiche utilizzando immagini longitudinali di PET/MRI. Di seguito i contributi attesi:

Proporre nuove caratteristiche di dinamica parametrica per superare i problemi con il tradizionale metodo di soglia.

Sviluppare algoritmi di segmentazione per il tessuto mammario e la regione tumorale sulla risonanza magnetica DCE al fine di migliorare la previsione della risposta al trattamento.

Sviluppare l'analisi della traiettoria per l'immagine QDS-IR non invasiva Sviluppare un algoritmo di segmentazione per il volume metabolico del tumore registrando il confine di assorbimento della PET con il confine del tumore CT al fine di migliorare l'affidabilità e la riproducibilità delle caratteristiche morfologiche.

Combinando le tecniche precedenti sviluppate per PET/CT e DCE MRI, nuovi tipi di caratteristiche, vale a dire le caratteristiche dinamiche parametriche della PET/MRI, possono essere utilizzate come radiomica dinamica per prevedere la risposta NAC.

Sviluppare un algoritmo di Deep-Learning, che è l'essenziale del progetto in termini di metodologia di autoapprendimento, per sfruttare lo spazio ad alte caratteristiche dimensionali alla ricerca del modello di previsione.

Idoneità e arruolamento dei soggetti Questo studio prospettico è stato approvato dal Comitato Etico Istituzionale locale che ha rinunciato al requisito dell'approvazione del paziente e del consenso informato scritto per la revisione di registrazioni e immagini.

Da aprile 2015 a giugno 2019, 60 donne con cancro al seno sottoposte a NAC sono state sottoposte a screening per l’idoneità. I criteri di ammissibilità erano pazienti che: (a) avevano > 18 anni di età, (b) con cancro al seno patologicamente confermato con biopsia con ago centrale, (c) erano disposti a sottoporsi a NAC, (d) erano idonei per un intervento chirurgico dopo NAC e (e) erano disposti a sottoporsi ad almeno due scansioni PET/MR durante la NAC: la prima [R0], pre-trattamento; e il secondo [R1], dopo due cicli di chemioterapia (post-trattamento). Delle 60 donne, 14 sono state escluse per i seguenti motivi: (a) metastasi a distanza riscontrate dopo la prima scansione (n=1), per cui non erano idonee all'intervento chirurgico; (b) pazienti impossibilitati a completare due scansioni PET/MR sequenziali per motivi personali (n=10); (c) i pazienti hanno rifiutato ulteriori NAC dopo il primo ciclo (n=2); e (d) non è stato possibile eseguire la scansione post-trattamento a causa del livello elevato di creatinina (n=1). Il diagramma di flusso dell'inclusione nello studio è mostrato nella Figura 1. Tutti i pazienti hanno ricevuto da 6 a 8 cicli di NAC comprese le seguenti opzioni. Per i pazienti negativi al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), la NAC includeva l'uso concomitante di epirubicina con ciclofosfamide (a base di EC) o epirubicina con ciclofosfamide seguiti da taxani (docetaxel o paclitaxel; EC+T). Per i pazienti HER2-positivi, i protocolli NAC includevano l’uso concomitante di taxani con trastuzumab (a base di TH), o un regime concomitante di taxani e ciclofosfamide seguiti da trastuzumab (EC+TH), o taxani con trastuzumab e pertuzumab (THP). Un paziente triplo negativo ha ricevuto paclitaxel con afatinib.

Acquisizione di immagini PET/MR Gli esami MR sono stati eseguiti su uno scanner PET/MR 3T (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Germania). La scansione di metà trattamento è stata organizzata dopo due cicli di NAC. L'ultima scansione è stata organizzata prima dell'intervento chirurgico. I pazienti sono stati scansionati in posizione prona utilizzando una bobina mammaria dedicata a quattro canali (Noras GmbH, Höchberg, Germania). Dopo aver digiunato per almeno 6 ore, ai pazienti è stato iniettato per via endovenosa 3,7-5,55 MBq/kg (0,1-0,15 mCi/kg) di 18F-fluorodesossiglucosio (18F-FDG). La scansione PET/MR è stata eseguita circa 60 minuti dopo. È stata eseguita una PET mammaria di 10 minuti insieme a una risonanza magnetica mammaria precontrasto in posizione prona. Le immagini PET sono state ricostruite con un algoritmo iterativo di sottoinsieme ordinato e massimizzazione delle aspettative (3 iterazioni, 21 sottoinsiemi), con un filtro gaussiano post ricostruzione da 4 mm e una matrice di immagini di 172 x 172. La correzione dell'attenuazione dei dati PET è stata ottenuta utilizzando una mappa di correzione dell'attenuazione segmentata con filtro a 4 classi di tessuto (aria, polmone, grasso, tessuti molli), che è stata ricostruita da una sequenza di impulsi MR Dixon a 2 punti.

Il protocollo di MRI della mammella precostrat includeva eco gradiente 2D pesato in T1 (tempo di ripetizione [TR]/tempo di eco[TE],500/9,8 ms, angolo di ribaltamento 150°, spessore fetta 3,5 mm; campo visivo della matrice [FOV] 320 × 320), immagini STIR (Tau Inversion Recovery) brevi pesate in T2 (TR/TE/TI = 3000/78/230 ms, dimensione della matrice 320 × 320, spessore della sezione 4,0 mm, FOV della matrice 330 × 330 mm), immagini pesate in diffusione (DWI) (TR/TE = 7500/83 ms, dimensione matrice 192 × 77, spessore sezione 4,0 mm, FOV 360 × 1830 mm, valore b = 50, 600 e 1000 sec/ mm2, media = 2) sono state acquisite mappe del coefficiente di diffusione apparente (ADC).

Sette immagini dinamiche con contrasto migliorato, di cui una prima e sei dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, sono state acquisite utilizzando una sequenza FLASH (Fast Low Angle Shot) 3D gradient echo pesata in grasso T1 (TR/TE 4,1/1,5 ms, spessore della fetta e gap 1,0/0 mm, dimensione matrice 352 × 282, angolo di ribaltamento 10°, 146 fette, FOV 330 × 330 mm) con recupero dell'inversione attenuata spettrale (SPAIR), ogni set ha richiesto circa 60 secondi. La DCE-MRI post-contrasto è stata avviata 10 secondi dopo l'iniezione endovenosa di 0,1 mmol/kg di gadobutrolo (Gadovist; Bayer Pharma AG, Berlino, Germania) con una velocità di iniezione di 3 ml/s.

Valutazione istopatologica Il tipo e il grado istologico si basavano sui referti istopatologici delle biopsie centrali ecoguidate eseguite prima della NAC. Le espressioni del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR) e dell'HER2 sono state valutate mediante colorazione immunoistochimica. La positività ER e PR è stata valutata utilizzando il punteggio Allred, in cui un punteggio > 3 è stato considerato positivo. I tumori sono stati considerati HER2 positivi se il punteggio immunoistochimico era 3+. Nei casi con uno stato HER2 equivoco (punteggio 2+) in immunoistochimica, è stata eseguita l'analisi di ibridazione in situ fluorescente (FISH) per confermare la diagnosi.

Un pCR è stato definito come l'assenza di cancro invasivo residuo ad eccezione del carcinoma duttale in situ (DCIS) nel campione chirurgico del seno dopo NAC e l'assenza di coinvolgimento dei linfonodi ascellari, come precedentemente riportato da Pinder et al.

Analisi delle immagini Le immagini sono state interpretate da due radiologi (Y.F.L. e N.C., entrambi con 12 anni di esperienza nell'imaging del seno). L'aspetto del tumore alla risonanza magnetica (enhancement di massa, non di massa) è stato valutato visivamente dai due radiologi. Le regioni di interesse (ROI) sono state definite manualmente selezionando una regione bidimensionale che racchiude la più grande area della sezione trasversale ad alta intensità di segnale di potenziamento che differiva dal normale parenchima di fondo nella quinta serie con contrasto, evitando il parenchima normale e la marcatura artefatti della clip. Se il cancro era multifocale o multicentrico, la ROI veniva misurata nell'area del tumore con le dimensioni maggiori.

Dopo che le ROI del tumore sono state segmentate, le immagini PET e MR, incluso DWI, e le misurazioni delle ROI delle immagini del coefficiente di diffusione apparente (ADC) sono state allineate utilizzando le ROI disegnate su immagini DCE (Dynamic Contrast Enhanced) utilizzando la registrazione semiautomatica non rigida e l'allineamento manuale dove necessario. Le ROI sono state valutate simultaneamente su sei diverse fasi di immagini DCE (codificate da P1 a P6). Le ROI sono state registrate anche su altre serie, tra cui DWI al valore b=1000 sec/mm2, mappa ADC e immagini PET. Da ciascuna ROI sono state calcolate automaticamente sei caratteristiche della trama del primo ordine e quattro del secondo ordine. L'analisi dell'istogramma è stata utilizzata per valutare le caratteristiche strutturali di primo ordine tra cui media, deviazione standard (SD), mediana, valori del 5° e 95° percentile, curtosi e asimmetria. Per l'analisi strutturale del secondo ordine, è stata utilizzata una matrice di co-occorrenza a livello di grigio (GLCM) come matrice principale e quattro caratteristiche strutturali eterogenee sono state estratte dal GLCM, vale a dire entropia della differenza (DiffEntropy), varianza della differenza (DiffVariance), contrasto ed entropia [18]. Questi parametri strutturali sono stati calcolati utilizzando il software prototipo di analisi multiparametrica MR (Siemens Healthcare, Erlangen, Germania). Tutti i parametri di imaging sono stati valutati utilizzando scansioni PET/MR eseguite prima del trattamento (R0), a metà trattamento (R1) e prima dell'intervento chirurgico (R2).