Model przewidywania reakcji NAC na raka piersi w oparciu o parametry dynamiki.

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem i pozostaje czwartą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów u kobiet na Tajwanie w ciągu ostatniej dekady. Decyzję o najlepszym leczeniu raka piersi podejmuje się na podstawie wyników badania receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR), badania receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) oraz oceny stopnia zaawansowania TNM na podstawie biopsji. Po ocenie stanu menopauzy i odpowiedzi ER, PR i HER2, w leczeniu raka piersi w stadium 2 lub wyższym można rozważyć chemioterapię neoadjuwantową (NAC) w celu uzyskania korzyści z (1) przekształcenia nowotworu nieoperacyjnego w raka nadającego się do resekcji chirurgicznej, (2) przerzutów leczenia, (3) zmniejszenie guza, (4) poprawę całkowitego przeżycia i przeżycia wolnego od nawrotów, (5) predykcyjne parametry histologiczne. Wiadomo, że pacjenci z całkowitą odpowiedzią patologiczną (pCR) po NAC wiążą się z lepszym przeżyciem wolnym od choroby i lepszym przeżyciem całkowitym. Dlatego istotne jest opracowanie skuteczniejszych schematów leczenia i stratyfikacja pacjentów w oparciu o model przewidywania wspomaganego komputerowo w celu oceny odpowiedzi NAC.

Głównym celem tego badania jest opracowanie wspomaganego komputerowo modelu przewidywania odpowiedzi na leczenie NAC. W oparciu o powszechnie obserwowaną heterogeniczność wewnętrznego parametrycznego składu guza, w tym badaniu wykorzystana zostanie charakterystyka histologiczna i odpowiedź na leczenie w celu zbadania cech obrazu jako danych wejściowych do przewidywania odpowiedzi na leczenie przy użyciu technologii Deep Learning. Dzięki tej technice przedoperacyjna ocena leczenia może zostać ułatwiona poprzez analizę heterogeniczności nowotworu na podstawie opracowanej radiomiki dynamicznej, a możliwości medycyny osobistej mogą zostać wykorzystane w niedalekiej przyszłości. W ciągu pierwszych dwóch lat badań, wykorzystując obrazy z DCE-MRI, PET/CT i QDS-IR, planujemy opracować algorytmy przetwarzania obrazu, w tym segmentację piersi i regionu guza, wyodrębniając cechę obrazu odzwierciedlającą właściwości angiogenne i przepuszczalność guza , które są silnie skorelowane z odpowiedzią na leczenie NAC. W trzecim roku realizacji projektu można połączyć cechy morfologii i tekstury z pierwszych dwóch lat na potrzeby PET/MRI i stworzyć model predykcyjny zgodnie z cechami wyodrębnionymi z ekstrakcji cech dynamicznych przy użyciu obrazów podłużnych PET/MRI. Oto oczekiwane wkłady:

Zaproponowanie nowatorskich funkcji dynamiki parametrycznej w celu przezwyciężenia problemów związanych z tradycyjną metodą progowania.

Opracowanie algorytmów segmentacji tkanki piersi i obszaru nowotworu w badaniu DCE MRI w celu poprawy przewidywania odpowiedzi na leczenie.

Opracowanie analizy trajektorii dla nieinwazyjnego obrazu QDS-IR Opracowanie algorytmu segmentacji objętości metabolicznej guza poprzez rejestrację granicy wychwytu PET z granicą guza CT w celu poprawy wiarygodności i powtarzalności cech morfologicznych.

Łącząc poprzednie techniki opracowane dla PET/CT i DCE MRI, nowe typy cech, a mianowicie cechy dynamiki parametrycznej z PET/MRI, mogą służyć jako dynamiczna radiomika do przewidywania odpowiedzi NAC.

Opracowanie algorytmu Deep-Learning, który jest podstawą projektu z punktu widzenia metodologii samouczenia się, do wykorzystania przestrzeni cech wielowymiarowych w poszukiwaniu modelu predykcyjnego.

Kwalifikacja uczestników i włączenie do badania Niniejsze badanie prospektywne zostało zatwierdzone przez lokalną Komisję Etyki Instytucjonalnej, która odstąpiła od wymogu zgody pacjenta i pisemnej świadomej zgody na przegląd dokumentacji i zdjęć.

Od kwietnia 2015 r. do czerwca 2019 r. 60 kobiet chorych na raka piersi, które przeszły operację NAC, zostało przebadanych pod kątem kwalifikowalności. Kryteriami kwalifikacyjnymi były pacjentki, które: (a) miały > 18 lat, (b) z patologicznie potwierdzonym rakiem piersi z biopsją gruboigłową, (c) wyrażały chęć poddania się NAC, (d) kwalifikowały się do operacji po NAC oraz (e) byli gotowi poddać się co najmniej dwóm skanom PET/MR podczas NAC: pierwszemu [R0], przed leczeniem; i drugi [R1], po dwóch cyklach chemioterapii (po leczeniu). Spośród 60 kobiet 14 zostało wykluczonych z następujących powodów: (a) w pierwszym badaniu stwierdzono przerzuty odległe (n=1), przez co nie kwalifikowały się do operacji; (b) pacjenci, którzy z powodów osobistych nie są w stanie wykonać dwóch kolejnych badań PET/MR (n=10); (c) pacjenci odmówili dalszego NAC po pierwszym cyklu (n=2); oraz (d) nie można było wykonać badania kontrolnego po leczeniu ze względu na podwyższony poziom kreatyniny (n=1). Schemat włączenia do badania przedstawiono na rysunku 1. Wszyscy pacjenci otrzymali od 6 do 8 cykli NAC, włączając następujące opcje. W przypadku pacjentów z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) NAC obejmowało jednoczesne stosowanie epirubicyny z cyklofosfamidem (na bazie EC) lub epirubicyny z cyklofosfamidem, a następnie taksanów (docetaksel lub paklitaksel; EC+T). W przypadku pacjentów HER2-dodatnich protokoły NAC obejmowały jednoczesne stosowanie taksanów z trastuzumabem (opartym na TH) lub równoczesny schemat taksanów i cyklofosfamidu, a następnie trastuzumab (EC+TH) lub taksany z trastuzumabem i pertuzumabem (THP). Jeden pacjent z wynikiem potrójnie ujemnym otrzymywał paklitaksel z afatynibem.

Akwizycja obrazu PET/MR Badania MR przeprowadzono na skanerze 3T PET/MR (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Niemcy). Skanowanie w połowie leczenia przeprowadzono po dwóch cyklach NAC. Ostatnie badanie zostało umówione przed operacją. Pacjentki skanowano w pozycji na brzuchu za pomocą dedykowanej czterokanałowej cewki piersiowej (Noras GmbH, Höchberg, Niemcy). Po postu trwającym co najmniej 6 godzin pacjentom wstrzykiwano dożylnie 3,7–5,55 MBq/kg (0,1-0,15 mCi/kg) 18F-fluorodeoksyglukozy (18F-FDG). Skanowanie PET/MR przeprowadzono około 60 minut później. Wykonano 10-minutowe badanie PET piersi wraz z MRI piersi przed kontrastem w pozycji na brzuchu. Obrazy PET zrekonstruowano za pomocą iteracyjnego algorytmu uporządkowanego podzbioru i maksymalizacji oczekiwań (3 iteracje, 21 podzbiorów), z 4-milimetrowym filtrem gaussowskim po rekonstrukcji i matrycą obrazu o wymiarach 172 x 172. Korekcję tłumienia danych PET uzyskano przy użyciu segmentowej mapy korekcji tłumienia z filtrem 4-klasowym (powietrze, płuca, tłuszcz, tkanka miękka), którą zrekonstruowano z 2-punktowej sekwencji impulsów Dixon MR.

Protokół MRI piersi przed podaniem kontrastu obejmował echo 2D gradientowe ważone T1 (czas powtarzania [TR]/czas echa [TE], 500/9,8 ms, kąt odchylenia 150°, grubość plastra 3,5 mm; pole widzenia matrycy [FOV] 320 × 320), obrazy z odzyskiem krótkiej inwersji tau (STIR) ważone T2 (TR/TE/TI = 3000/78/230 ms, rozmiar matrycy 320 × 320, grubość plastra 4,0 mm, pole widzenia matrycy FOV 330 × 330 mm), obrazy ważone dyfuzyjnie (DWI) (TR/TE = 7500/83 ms, rozmiar matrycy 192 × 77, grubość warstwy 4,0 mm, FOV 360 × 1830 mm, wartość b = 50, 600 i 1000 s/ mm2, średnia = 2) z mapami pozornego współczynnika dyfuzji (ADC).

Siedem dynamicznych obrazów ze wzmocnionym kontrastem, w tym jeden przed i sześć po podaniu środka kontrastowego, uzyskano przy użyciu sekwencji echa gradientowego 3D nasyconego tłuszczem T1-zależnego, szybkiego, niskokątnego (FLASH) (TR/TE 4,1/1,5 ms, grubość warstwy i szczelina 1,0/0 mm, rozmiar matrycy 352 × 282, kąt odchylenia 10°, 146 warstw, pole widzenia 330 × 330 mm) z odzyskiem inwersji tłumionej widmowo (SPAIR), każdy zestaw trwał około 60 sekund. Pokontrastowe badanie DCE-MRI rozpoczęto 10 sekund po dożylnym wstrzyknięciu 0,1 mmol/kg gadobutrolu (Gadovist; Bayer Pharma AG, Berlin, Niemcy) z szybkością wstrzykiwania 3 ml/s.

Ocena histopatologiczna Typ i stopień histologiczny ustalono na podstawie raportów histopatologicznych biopsji rdzeniowych pod kontrolą USG wykonanych przed NAC. Ekspresję receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronowego (PR) i HER2 oceniano za pomocą barwienia immunohistochemicznego. Pozytywność ER i PR oceniano za pomocą skali Allred, w której wynik > 3 uznawano za pozytywny. Guzy uznawano za HER2-dodatnie, jeśli wynik immunohistochemiczny wynosił 3+. W przypadkach, w których status HER2 (wynik 2+) w badaniu immunohistochemicznym jest niejednoznaczny, w celu potwierdzenia diagnozy przeprowadzono fluorescencyjną analizę hybrydyzacji in situ (FISH).

pCR zdefiniowano jako brak resztkowego raka inwazyjnego z wyjątkiem raka przewodowego in situ (DCIS) w chirurgicznej próbce piersi po NAC i brak zajęcia węzłów chłonnych pachowych, jak wcześniej podali Pinder i wsp.

Analiza obrazu Obrazy były interpretowane przez dwóch radiologów (Y.F.L. i N.C., obaj z 12-letnim doświadczeniem w obrazowaniu piersi). Dwóch radiologów oceniło wizualnie wygląd guza w obrazie MRI (masa, wzmocnienie bez masy). Obszary zainteresowania (ROI) zdefiniowano ręcznie, wybierając dwuwymiarowy obszar obejmujący największy obszar przekroju poprzecznego o wzmocnionym sygnale o dużej intensywności, który różnił się od normalnego miąższu tła w piątej serii ze wzmocnionym kontrastem, unikając jednocześnie normalnego miąższu i oznakowań artefakty klipów. Jeśli nowotwór był wieloogniskowy lub wieloośrodkowy, ROI mierzono w obszarze guza o największym rozmiarze.

Po segmentacji ROI nowotworu, obrazy PET i MR, w tym DWI, oraz pomiary ROI obrazu pozornego współczynnika dyfuzji (ADC) dopasowano przy użyciu ROI narysowanych na obrazach ze wzmocnionym kontrastem (DCE) przy użyciu półautomatycznej, niesztywnej rejestracji i ręcznego dopasowania gdzie jest to konieczne. ROI oceniano jednocześnie na sześciu różnych fazach obrazów DCE (kodowanych jako P1 do P6). ROI zarejestrowano także w innych seriach, w tym w DWI przy wartości b=1000 s/mm2, mapie ADC i obrazach PET. Z każdego ROI automatycznie obliczono sześć cech tekstury pierwszego i cztery drugiego rzędu. Analizę histogramu wykorzystano do oceny cech teksturalnych pierwszego rzędu, w tym średniej, odchylenia standardowego (SD), mediany, wartości 5. i 95. percentyla, kurtozy i skośności. Do analizy tekstury drugiego rzędu jako macierz macierzystą wykorzystano macierz współwystępowań na poziomie szarości (GLCM), a z GLCM wyodrębniono cztery heterogeniczne cechy tekstury, mianowicie entropię różnicową (DiffEntropy), wariancję różnicową (DiffVariance), kontrast i entropia [18]. Te parametry tekstury obliczono przy użyciu prototypowego oprogramowania MR Multiparametric Analysis (Siemens Healthcare, Erlangen, Niemcy). Wszystkie parametry obrazowe oceniano na podstawie skanów PET/MR wykonanych przed leczeniem (R0) i w jego trakcie (R1) oraz przed zabiegiem (R2).