O modelo de previsão da resposta NAC para o câncer de mama com base nos recursos da dinâmica paramétrica.

O câncer de mama é o câncer mais frequentemente diagnosticado e continua sendo a quarta principal causa de mortes por câncer em mulheres de Taiwan na última década. As decisões sobre o melhor tratamento para o câncer de mama são baseadas no resultado do teste do receptor de estrogênio (ER) e progesterona (PR), teste do receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) e estadiamento TNM por biópsia. Após a avaliação do estado da menopausa e da resposta de ER, PR e HER2, os tratamentos para o câncer de mama em estágio 2 ou superior podem considerar a quimioterapia neoadjuvante (NAC) pelos benefícios de (1) converter um câncer inoperável em um câncer ressecável cirurgicamente, (2) metástase manejo, (3) reduzir o tumor, (4) melhorar a sobrevida global e a taxa de sobrevida livre de recorrência (5) parâmetros histológicos preditivos. Sabe-se que pacientes com resposta patológica completa (pCR) após NAC estão associados a melhor sobrevida livre de doença e melhor sobrevida global. Portanto, é essencial desenvolver regimes mais eficazes e estratificar os pacientes com base no modelo de predição assistido por computador para avaliar a resposta do NAC.

O objetivo principal deste estudo é desenvolver um modelo de predição auxiliado por computador para resposta ao tratamento NAC. Com base na heterogeneidade da composição paramétrica interna do tumor comumente observada, este estudo utilizará as características histológicas e a resposta ao tratamento para investigar as características da imagem como dados de entrada para prever a resposta ao tratamento usando a tecnologia Deep Learning. Usando esta técnica, a avaliação do tratamento pré-operatório pode ser facilitada pela análise da heterogeneidade do tumor a partir da radiômica dinâmica desenvolvida, e a possibilidade de medicina pessoal pode ser realizada não muito à frente. Nos primeiros dois anos deste estudo usando imagens de DCE-MRI, PET/CT e QDS-IR, planejamos desenvolver os algoritmos de processamento de imagem, incluindo segmentação da região da mama e do tumor, extraindo características da imagem que refletem propriedades angiogênicas e permeabilidade do tumor , que estão altamente correlacionados com a resposta ao tratamento com NAC. Durante o terceiro ano do projeto, as características de morfologia e textura dos primeiros dois anos podem ser combinadas para PET/MRI e o modelo de predição pode ser alcançado de acordo com as características extraídas da extração de características dinâmicas usando imagens longitudinais de PET/MRI. A seguir estão as contribuições esperadas:

Propor novos recursos de dinâmica paramétrica para superar os problemas do método tradicional de limiarização.

Desenvolver algoritmos de segmentação para tecido mamário e região tumoral na ressonância magnética DCE, a fim de melhorar a previsão da resposta ao tratamento.

Desenvolver análise de trajetória para imagem QDS-IR não invasiva. Desenvolver algoritmo de segmentação para volume metabólico do tumor, registrando o limite de captação de PET com o limite do tumor de TC, a fim de melhorar a confiabilidade e reprodutibilidade do recurso morfológico.

Ao combinar técnicas anteriores desenvolvidas para PET/CT e DCE MRI, novos tipos de recursos, nomeadamente os recursos de dinâmica paramétrica de PET/MRI, podem ser servidos como radiômica dinâmica para prever a resposta NAC.

Desenvolver um algoritmo de Deep-Learning, essencial do projeto em termos de metodologia de autoaprendizagem, para explorar o espaço de características de alta dimensão em busca do modelo de predição.

Elegibilidade e inscrição do sujeito Este estudo prospectivo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional local, que dispensou a exigência de aprovação do paciente e consentimento informado por escrito para a revisão de registros e imagens.

De abril de 2015 a junho de 2019, 60 mulheres com câncer de mama submetidas ao NAC foram examinadas para elegibilidade. Os critérios de elegibilidade foram pacientes que: (a) tinham > 18 anos de idade, (b) com câncer de mama patologicamente confirmado com biópsia por agulha grossa, (c) estavam dispostos a se submeter a NAC, (d) eram elegíveis para cirurgia após NAC, e (e) estavam dispostos a realizar pelo menos dois exames de PET/RM durante o NAC: o primeiro [R0], pré-tratamento; e a segunda [R1], após dois ciclos de quimioterapia (pós-tratamento). Das 60 mulheres, 14 foram excluídas pelos seguintes motivos: (a) metástases à distância encontradas após o primeiro exame (n=1), de modo que não eram elegíveis para cirurgia; (b) pacientes incapazes de realizar dois exames PET/RM sequenciais por motivos pessoais (n=10); (c) os pacientes recusaram mais NAC após o primeiro ciclo (n = 2); e (d) a varredura pós-tratamento não pôde ser realizada devido ao nível elevado de creatinina (n = 1). O fluxograma de inclusão do estudo é apresentado na Figura 1. Todos os pacientes receberam 6 a 8 ciclos de NAC incluindo as seguintes opções. Para pacientes negativos para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), o NAC incluiu o uso concomitante de epirrubicina com ciclofosfamida (baseado em EC) ou epirrubicina com ciclofosfamida seguida de taxanos (docetaxel ou paclitaxel; EC+T). Para pacientes HER2-positivos, os protocolos NAC incluíram o uso concomitante de taxanos com trastuzumabe (baseado em TH), ou um regime concomitante de taxanos e ciclofosfamida seguido de trastuzumabe (EC+TH), ou taxanos com trastuzumabe e pertuzumabe (THP). Um paciente triplo negativo recebeu paclitaxel com afatinibe.

Aquisição de imagens PET/MR Os exames de RM foram realizados em um scanner 3T PET/MR (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha). A varredura intermediária do tratamento foi organizada após dois ciclos de NAC. O último exame foi agendado antes da cirurgia. Os pacientes foram escaneados em decúbito ventral usando uma bobina mamária dedicada de quatro canais (Noras GmbH, Höchberg, Alemanha). Após jejum de pelo menos 6 horas, os pacientes receberam injeção intravenosa de 3,7-5,55 MBq/kg (0,1-0,15 mCi/kg) de 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG). A varredura PET/MR foi realizada aproximadamente 60 minutos depois. Um PET de mama de 10 minutos foi realizado juntamente com uma ressonância magnética de mama pré-contraste em posição prona. As imagens PET foram reconstruídas com um algoritmo iterativo de subconjunto ordenado e maximização de expectativa (3 iterações, 21 subconjuntos), com um filtro gaussiano pós-reconstrução de 4 mm e uma matriz de imagem de 172 x 172. A correção de atenuação dos dados PET foi obtida usando um mapa de correção de atenuação segmentado com filtro de 4 classes de tecidos (ar, pulmão, gordura, tecidos moles), que foi reconstruído a partir de uma sequência de pulso Dixon MR de 2 pontos.

O protocolo de ressonância magnética de mama pré-constrato incluiu gradiente 2D eco ponderado em T1 (tempo de repetição [TR]/tempo de eco[TE], 500/9,8 ms, ângulo de rotação de 150°, espessura de corte de 3,5 mm; campo de visão da matriz [FOV] 320 × 320), imagens de recuperação de inversão de tau curta ponderada em T2 (STIR) (TR/TE/TI = 3000/78/230 ms, tamanho da matriz 320 × 320, espessura de corte 4,0 mm, matriz FOV 330 × 330 mm), imagens ponderadas por difusão (DWIs) (TR/TE = 7500/83 ms, tamanho da matriz 192 × 77, espessura de corte 4,0 mm, FOV 360 × 1830 mm, valor b = 50, 600 e 1000 seg/ mm2, média = 2) com mapas de coeficiente de difusão aparente (ADC).

Sete imagens dinâmicas com contraste, incluindo uma antes e seis após a administração do agente de contraste, foram adquiridas usando uma sequência de eco gradiente 3D rápida ponderada em T1 e saturada de gordura (FLASH) (TR/TE 4,1/1,5 ms, espessura do corte e intervalo 1,0/0 mm, tamanho da matriz 352 × 282, ângulo de rotação 10°, 146 cortes, FOV 330 × 330 mm) com recuperação de inversão atenuada espectral (SPAIR), cada conjunto levou aproximadamente 60 segundos. A RM-DCE pós-contraste foi iniciada 10 segundos após a injeção intravenosa de 0,1mmol/kg de gadobutrol (Gadovist; Bayer Pharma AG, Berlim, Alemanha) com taxa de injeção de 3 mL/s.

Avaliação histopatológica O tipo e grau histológico foram baseados em relatórios histopatológicos de biópsias guiadas por ultrassom realizadas antes do NAC. As expressões do receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e HER2 foram avaliadas por coloração imuno-histoquímica. A positividade de RE e RP foi avaliada por meio do escore de Allred, no qual um escore > 3 foi considerado positivo. Os tumores foram considerados positivos para HER2 se o escore imuno-histoquímico fosse 3+. Nos casos com status duvidoso de HER2 (pontuação 2+) na imuno-histoquímica, foi realizada análise de hibridização in situ fluorescente (FISH) para confirmar o diagnóstico.

Um pCR foi definido como a ausência de câncer invasivo residual, exceto carcinoma ductal in situ (CDIS) na peça cirúrgica da mama após NAC e a ausência de envolvimento de linfonodos axilares, conforme relatado anteriormente por Pinder et al.

Análise de imagens As imagens foram interpretadas por dois radiologistas (YFL e N.C., ambos com 12 anos de experiência em imagens mamárias). A aparência do tumor na ressonância magnética (realce de massa, sem massa) foi avaliada visualmente pelos dois radiologistas. As regiões de interesse (ROIs) foram definidas manualmente selecionando uma região bidimensional abrangendo a maior área transversal de alta intensidade de sinal de realce que diferia do parênquima de fundo normal na quinta série com contraste, evitando parênquima normal e marcação artefatos de clipe. Se o câncer fosse multifocal ou multicêntrico, o ROI era medido na área do tumor de maior tamanho.

Depois que as ROIs do tumor foram segmentadas, as imagens PET e MR, incluindo DWI, e as medições de ROI da imagem do coeficiente de difusão aparente (ADC) foram alinhadas usando as ROIs desenhadas em imagens com contraste dinâmico aprimorado (DCE) usando registro não rígido semiautomático e alinhamento manual onde necessário. As ROIs foram avaliadas simultaneamente em seis fases diferentes de imagens DCE (codificadas como P1 a P6). Os ROIs também foram registrados em outras séries, incluindo DWIs no valor b=1000 seg/mm2, mapa ADC e imagens PET. De cada ROI, seis recursos de textura de primeira ordem e quatro de segunda ordem foram calculados automaticamente. A análise do histograma foi usada para avaliar características texturais de primeira ordem, incluindo média, desvio padrão (DP), mediana, valores dos percentis 5 e 95, curtose e assimetria. Para análise textural de segunda ordem, uma matriz de co-ocorrência de nível de cinza (GLCM) foi usada como matriz pai, e quatro características texturais heterogêneas foram extraídas do GLCM, a saber, entropia de diferença (DiffEntropy), variância de diferença (DiffVariance), contraste e entropia [18]. Esses parâmetros texturais foram calculados utilizando o software protótipo MR Multiparametric Analysis (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha). Todos os parâmetros de imagem foram avaliados por meio de exames PET/RM realizados antes do tratamento (R0) e no meio do tratamento (R1) e antes da cirurgia (R2).