Het voorspellingsmodel van de NAC-respons op borstkanker, gebaseerd op de parametrische dynamische kenmerken.

Borstkanker is de meest gediagnosticeerde kanker en blijft de vierde belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker bij Taiwanese vrouwen in de afgelopen tien jaar. Beslissingen over de beste behandeling voor borstkanker zijn gebaseerd op het resultaat van de oestrogeen (ER) en progesteronreceptor (PR) test, de humane epidermale groeifactor type 2 receptor (HER2) test en TNM-stadiëring met behulp van biopsie. Na evaluatie van de menopauzestatus en de respons op ER, PR en HER2, kunnen de behandelingen voor borstkanker in stadium 2 of hoger neoadjuvante chemotherapie (NAC) overwegen vanwege de voordelen van (1) het omzetten van een inoperabele in een chirurgische reseceerbare kanker, (2) metastase management, (3) het verkleinen van de tumor, (4) verbeterde algehele overleving en recidiefvrije overlevingskans (5) voorspellende histologische parameters. Het is bekend dat patiënten met een pathologische complete respons (pCR) na NAC geassocieerd zijn met een betere ziektevrije overleving en een verbeterde algehele overleving. Daarom is het essentieel om effectievere regimes te ontwikkelen en patiënten te stratificeren op basis van een computerondersteund voorspellingsmodel om de respons van NAC te evalueren.

Het hoofddoel van deze studie is het ontwikkelen van een computerondersteund voorspellingsmodel voor de respons op de NAC-behandeling. Gebaseerd op de heterogeniteit van de vaak waargenomen interne parametrische tumorsamenstelling, zal deze studie de histologische kenmerken en de behandelingsrespons gebruiken om de beeldkenmerken te onderzoeken als invoergegevens voor het voorspellen van de behandelingsrespons met behulp van Deep Learning-technologie. Met behulp van deze techniek kan preoperatieve evaluatie van de behandeling worden vergemakkelijkt door analyse van de heterogeniteit van tumoren met behulp van ontwikkelde dynamische radiomics, en kan de mogelijkheid van persoonlijke geneeskunde niet ver vooruit worden gerealiseerd. In de eerste twee jaar van dit onderzoek, met behulp van beelden van DCE-MRI, PET/CT en QDS-IR, zijn we van plan om beeldverwerkingsalgoritmen te ontwikkelen, waaronder het segmenteren van het borst- en tumorgebied, het extraheren van beeldkenmerken die angiogene eigenschappen en permeabiliteit van de tumor weerspiegelen. , die sterk gecorreleerd zijn met de respons op de NAC-behandeling. Tijdens het derde jaar van het project kunnen de morfologie- en textuurkenmerken van de eerste twee jaar worden gecombineerd voor PET/MRI en kan een voorspellingsmodel worden gerealiseerd in overeenstemming met de kenmerken die zijn geëxtraheerd uit dynamische kenmerkenextractie met behulp van longitudinale beelden van PET/MRI. Dit zijn de verwachte bijdragen:

Een nieuw parametrisch dynamisch kenmerk voorstellen om de problemen met de traditionele drempelmethode te overwinnen.

Het ontwikkelen van segmentatie-algoritmen voor borstweefsel en tumorregio op DCE MRI om de voorspelling van de behandelingsrespons te verbeteren.

Het ontwikkelen van trajectanalyse voor niet-invasieve QDS-IR-beelden. Het ontwikkelen van een segmentatie-algoritme voor het metabolische tumorvolume door de PET-opnamegrens te registreren met de CT-tumorgrens om de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van de morfologische kenmerken te verbeteren.

Door voorgaande technieken te combineren die zijn ontwikkeld voor PET/CT en DCE MRI, kunnen nieuwe soorten kenmerken, namelijk de parametrische dynamische kenmerken van PET/MRI, worden gebruikt als dynamische radiomics voor het voorspellen van de NAC-respons.

Het ontwikkelen van een Deep-Learning-algoritme, dat essentieel is voor het project in termen van zelflerende methodologie, voor het exploiteren van de hoogdimensionale kenmerkenruimte op zoek naar het voorspellingsmodel.

Geschiktheid en inschrijving van proefpersonen Dit prospectieve onderzoek werd goedgekeurd door de plaatselijke institutionele ethische commissie, die afzag van de vereiste voor goedkeuring van de patiënt en schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de beoordeling van dossiers en beelden.

Van april 2015 tot juni 2019 werden 60 vrouwen met borstkanker die NAC ondergingen gescreend op geschiktheid. De geschiktheidscriteria waren patiënten die: (a) > 18 jaar oud waren, (b) met pathologisch bevestigde borstkanker met kernnaaldbiopsie, (c) bereid waren NAC te ondergaan, (d) in aanmerking kwamen voor een operatie na NAC, en (e) bereid waren om tijdens NAC minimaal twee PET/MR-scans te ondergaan: de eerste [R0], voorbehandeling; en de tweede [R1], na twee cycli chemotherapie (na de behandeling). Van de 60 vrouwen werden er 14 uitgesloten om de volgende redenen: (a) metastasen op afstand gevonden na de eerste scan (n=1), waardoor zij niet in aanmerking kwamen voor een operatie; (b) patiënten die om persoonlijke redenen niet in staat zijn twee opeenvolgende PET/MR-scans uit te voeren (n=10); (c) patiënten weigerden verdere NAC na de eerste cyclus (n=2); en (d) een scan na de behandeling kon niet worden uitgevoerd vanwege een verhoogd creatinineniveau (n=1). Het stroomdiagram van de studie-inclusie wordt getoond in Figuur 1. Alle patiënten kregen 6 tot 8 cycli NAC, inclusief de volgende opties. Voor humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve patiënten omvatte NAC het gelijktijdige gebruik van epirubicine met cyclofosfamide (gebaseerd op EC) of epirubicine met cyclofosfamide gevolgd door taxanen (docetaxel of paclitaxel; EC+T). Voor HER2-positieve patiënten omvatten de NAC-protocollen het gelijktijdige gebruik van taxanen met trastuzumab (op TH-basis), of een gelijktijdig regime van taxanen en cyclofosfamide gevolgd door trastuzumab (EC+TH), of taxanen met trastuzumab en pertuzumab (THP). Eén triple-negatieve patiënt kreeg paclitaxel met afatinib.

PET/MR-beeldverwerving MR-onderzoeken werden uitgevoerd op een 3T PET/MR-scanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Duitsland). De middenbehandelingsscan werd gemaakt na twee cycli NAC. De laatste scan werd vóór de operatie gemaakt. De patiënten werden in buikligging gescand met behulp van een speciale vierkanaals borstspoel (Noras GmbH, Höchberg, Duitsland). Na ten minste 6 uur vasten werden de patiënten intraveneus geïnjecteerd met 3,7-5,55 MBq/kg (0,1-0,15 mCi/kg) 18F-fluordeoxyglucose (18F-FDG). PET/MR-scanning werd ongeveer 60 minuten later uitgevoerd. Er werd een borst-PET van 10 minuten uitgevoerd samen met precontrast-MRI van de borst in buikligging. De PET-beelden werden gereconstrueerd met een iteratief algoritme met geordende subset, verwachtingsmaximalisatie (3 iteraties, 21 subsets), met een Gauss-filter van 4 mm na reconstructie en een beeldmatrix van 172 x 172. Verzwakkingscorrectie van PET-gegevens werd verkregen door gebruik te maken van een gesegmenteerde verzwakkingscorrectiekaart met 4 weefselklassenfilters (lucht, longen, vet, zacht weefsel), die werd gereconstrueerd op basis van een 2-punts Dixon MR-pulsreeks.

Het preconstrat-MRI-protocol voor de borst omvatte 2D-gradiënt-echo T1-gewogen (herhalingstijd [TR]/echotijd [TE], 500/9,8 ms, kantelhoek 150°, plakdikte 3,5 mm; matrix gezichtsveld [FOV] 320 × 320), T2-gewogen Short tau Inversion Recovery (STIR)-beelden (TR/TE/TI = 3000/78/230 ms, matrixgrootte 320 × 320, plakdikte 4,0 mm, matrix FOV 330 × 330 mm), diffusiegewogen afbeeldingen (DWI's) (TR/TE = 7500/83 ms, matrixgrootte 192 × 77, plakdikte 4,0 mm, FOV 360 × 1830 mm, b-waarde = 50, 600 en 1000 sec/ mm2, gemiddelde = 2) met schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC)-kaarten werden verkregen.

Zeven dynamische, contrastversterkte beelden, waaronder één vóór en zes na toediening van contrastmiddelen, werden verkregen met behulp van een vetverzadigde T1-gewogen snelle low-angle shot (FLASH) 3D-gradiënt-echoreeks (TR/TE 4,1/1,5 ms, plakdikte en opening 1,0/0 mm, matrixgrootte 352 × 282, fliphoek 10°, 146 plakjes, FOV 330 × 330 mm) met spectraal verzwakt inversieherstel (SPAIR), elke set duurde ongeveer 60 seconden. De postcontrast DCE-MRI werd gestart 10 seconden na intraveneuze injectie van 0,1 mmol/kg gadobutrol (Gadovist; Bayer Pharma AG, Berlijn, Duitsland) met een injectiesnelheid van 3 ml/s.

Histopathologische beoordeling Het histologische type en de graad waren gebaseerd op histopathologische rapporten van echogeleide kernbiopten uitgevoerd vóór NAC. De expressies van de oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en HER2 werden beoordeeld met behulp van immunohistochemische kleuring. ER- en PR-positiviteit werden beoordeeld met behulp van de Allred-score, waarbij een score> 3 als positief werd beschouwd. Tumoren werden als HER2-positief beschouwd als de immunohistochemische score 3+ was. In gevallen met een dubbelzinnige HER2-status (score 2+) in de immunohistochemie werd fluorescentie in situ hybridisatieanalyse (FISH) uitgevoerd om de diagnose te bevestigen.

Een pCR werd gedefinieerd als de afwezigheid van resterende invasieve kanker, met uitzondering van ductaal carcinoom in situ (DCIS) in het chirurgische borstspecimen na NAC en de afwezigheid van betrokkenheid van de oksellymfeklieren, zoals eerder gerapporteerd door Pinder et al.

Beeldanalyse De beelden werden geïnterpreteerd door twee radiologen (Y.F.L. en N.C., beide met 12 jaar ervaring in borstbeeldvorming). Het verschijnen van de tumor op MRI (massa-, niet-massaverbetering) werd visueel beoordeeld door de twee radiologen. De interessegebieden (ROI's) werden handmatig gedefinieerd door een tweedimensionaal gebied te selecteren dat het grootste dwarsdoorsnedegebied met een hoge signaalintensiteit van versterking omsluit dat verschilde van het normale achtergrondparenchym op de vijfde contrastversterkte serie, terwijl normaal parenchym en markering werden vermeden. clip-artefacten. Als de kanker multifocaal of multicentrisch was, werd de ROI gemeten in het tumorgebied met de grootste omvang.

Nadat de tumor-ROI's waren gesegmenteerd, werden PET- en MR-beelden inclusief DWI en schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) beeld-ROI-metingen uitgelijnd met behulp van de ROI's getekend op dynamisch contrast verbeterde (DCE) beelden met behulp van semi-automatische, niet-rigide registratie en handmatige uitlijning waar nodig. De ROI's werden gelijktijdig geëvalueerd op zes verschillende fasen van DCE-beelden (gecodeerd als P1 tot P6). De ROI's werden ook geregistreerd in andere series, waaronder DWI's met een b-waarde = 1000 sec/mm2, ADC-kaart en PET-afbeeldingen. Van elke ROI werden automatisch zes eerste-orde en vier tweede-orde textuurkenmerken berekend. Histogramanalyse werd gebruikt om textuurkenmerken van de eerste orde te beoordelen, waaronder gemiddelde, standaarddeviatie (SD), mediaan, 5e en 95e percentielwaarden, kurtosis en scheefheid. Voor textuuranalyse van de tweede orde werd een grijsniveau co-occurrence matrix (GLCM) gebruikt als de oudermatrix, en werden vier heterogene textuurkenmerken uit de GLCM geëxtraheerd, namelijk verschil-entropie (DiffEntropy), verschilvariantie (DiffVariance), contrast en entropie [18]. Deze textuurparameters werden berekend met behulp van MR Multiparametric Analysis-prototypesoftware (Siemens Healthcare, Erlangen, Duitsland). Alle beeldvormingsparameters werden geëvalueerd met behulp van PET/MR-scans die vóór de behandeling (R0) en halverwege de behandeling (R1) werden uitgevoerd en vóór de operatie (R2) werden geanalyseerd.